葛文超，汪 峰，黃 萍

(安徽省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，安徽合肥 230051)

藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測，是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程［1］。我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作開始于1988年，自2004年我國建立了藥品不良反應(yīng)在線報告系統(tǒng)后，各級監(jiān)測機(jī)構(gòu)，藥品使用單位，藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)以及個人均可通過報告系統(tǒng)在線提交個例藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)報告表，這是我國目前不良反應(yīng)監(jiān)測資料最主要的收集形式［2］。為全面了解安徽省嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告的監(jiān)測情況，現(xiàn)對2004—2013年10年來安徽省上報的9 113份有效的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床合理用藥和今后的監(jiān)測工作發(fā)展提供參考。

1 資料與方法

利用Excel軟件，對安徽省2004年1月1日—2013年12月31日上報到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的9 113份有效的嚴(yán)重ADR/ADE報告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 報告整體情況

2.1.1 報告數(shù)量及比例 2004—2013年，年度嚴(yán)重報告數(shù)量最多的是2013年，達(dá)1 515份;年度增幅最大的是2005年，達(dá)177.5%;嚴(yán)重報告比例最高的是2004年，占6.3%;詳見表1。

表1 嚴(yán)重報告數(shù)量及構(gòu)成比

2.1.2 報告來源 歷年嚴(yán)重報告的主要來源是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以三級醫(yī)院和二級以下醫(yī)院為主，報告人職業(yè)大部分是醫(yī)生、藥師和護(hù)士，年度嚴(yán)重報告涉及基層單位數(shù)最多的是2008年，達(dá)670個，詳見表2。

表2 報告單位數(shù)及構(gòu)成比

2.1.3 不良反應(yīng)過程描述 不良反應(yīng)過程描述包含大量患者原患疾病、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況、救治情況及結(jié)果等信息，為后期的關(guān)聯(lián)性評價提供重要依據(jù)，是ADR/ADE報告表的重要內(nèi)容，也是衡量報告質(zhì)量的關(guān)鍵項目。通過統(tǒng)計10年來每份嚴(yán)重報告的不良反應(yīng)過程描述字?jǐn)?shù)，字?jǐn)?shù)最多的是2013年，每份達(dá)178字;字?jǐn)?shù)最少的是2011年，每份達(dá)96字。

2.2 人口學(xué)分布特征

2.2.1 患者性別分布 在安徽省2004—2013年的嚴(yán)重報告的中，前9年的男性患者比例均高于女性患者，最高為2006年，達(dá)61.7%;2013年女性患者比例超過了男性患者，達(dá) 51.1%。

2.2.2 患者年齡分布 在安徽省2004—2013年的嚴(yán)重報告中，前7年的患者年齡分布最大比例人群集中在15～44歲，最高為2006年，達(dá)47.6%;2011—2013年，45歲以上患者所占比例明顯上升，患者年齡分布最大比例人群集中在45～64歲，最高為2013年，達(dá)37.9%，詳見表3。

表3 患者年齡分布/%

2.3 涉及藥品

2.3.1 涉及藥品整體情況 在安徽省2004—2013年9113份嚴(yán)重報告中，涉及藥品數(shù)量最多的為注射用青霉素鈉;嚴(yán)重報告數(shù)排名前20位的藥品按性質(zhì)分類，化學(xué)藥占85%，中藥占12.7%，生物制品占2.3%;按藥理作用分類，抗感染藥比例最高，占44.6%，抗腫瘤藥其次，占9.9%;按劑型分類，注射劑型占75.2%，詳見表4。

表4 嚴(yán)重報告數(shù)排名前20位的藥品情況

2.3.2 涉及藥品種類分布情況 按藥品性質(zhì)統(tǒng)計，每年嚴(yán)重報告數(shù)占最大比例的均為化學(xué)藥，其中占比最高的年份為2004年，占89.1%;最低的年份為2011年，占83.5%。

2.3.3 涉及藥品劑型分布情況 按藥品劑型統(tǒng)計，每年嚴(yán)重報告數(shù)占最大比例的均為注射劑。其中占比最高的年份為2013年，占82.2%;最低的年份為2004年，占58.9%。

2.3.4 涉及藥理作用分布 按藥品藥理作用統(tǒng)計，每年嚴(yán)重報告數(shù)占最大比例的均為抗感染藥，其中比例的最高年份為2008年，占 54.4%;比例最低年份為 2011年，占38.5% 。

2.4 累及系統(tǒng)損害及主要不良反應(yīng)表現(xiàn) 在安徽省2004—2013年的嚴(yán)重報告的中，患者不良反應(yīng)表現(xiàn)例次每年排名進(jìn)入前10位的累計25種，其中過敏性休克和皮疹出現(xiàn)年度頻次最高，均為10次;嘔吐、呼吸困難均為9次;肝功能異常8次;骨髓抑制7次;過敏樣反應(yīng)6次;瘙癢5次;10年中累及系統(tǒng)損害出現(xiàn)頻次最高的是全身性損害，達(dá)23次。詳見表5。

表5 歷年嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)前10位累及系統(tǒng)損害情況

2.5 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸 按不良反應(yīng)結(jié)果統(tǒng)計，大部分發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者經(jīng)救治均好轉(zhuǎn)或治愈，其中比例最高的年份為2011年，占98.4%;比例最低的年份為2004年，占85.2%。

3 分析與討論

3.1 歷年嚴(yán)重報告總體情況變化趨勢 2004—2013年，安徽省嚴(yán)重報告數(shù)量總體上呈增長趨勢，其中經(jīng)歷了2個快速增長的階段，一是2005—2008年，在監(jiān)測工作開展的初期，隨著ADR報告總數(shù)的大幅上升，嚴(yán)重報告數(shù)量快速增長，2008年達(dá)到峰值;二是2011—2012年，由于“國家藥品安全十二五規(guī)劃”的實施，以及新修訂的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》頒布，有效促進(jìn)了省市縣三級監(jiān)測體系的建立和完善。2011年5月安徽省藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心正式獨立后，帶動全省各級監(jiān)測機(jī)構(gòu)相繼成立，各監(jiān)測單位均有專(兼)職人員負(fù)責(zé)具體工作，監(jiān)測隊伍不斷壯大。2012年1月國家新版藥品不良反應(yīng)在線報告系統(tǒng)正式運行，全省網(wǎng)上注冊基層上報單位達(dá)8 000多家，隨著監(jiān)測覆蓋面的擴(kuò)大、報告單位的增多、報告人職業(yè)的多元化，嚴(yán)重報告數(shù)量再次出現(xiàn)連續(xù)3年增長，并且增幅超過了報告總數(shù)增幅，2013年嚴(yán)重報告數(shù)量達(dá)到歷年最高值。

在嚴(yán)重報告數(shù)量增長的同時，數(shù)據(jù)信息的可利用價值也在顯著提高，報告填寫的內(nèi)容更加準(zhǔn)確、完整、規(guī)范，不良反應(yīng)過程描述字?jǐn)?shù)從每份96個字增加到每份178個字，嚴(yán)重報告的質(zhì)量明顯提升，隨著全省監(jiān)測工作的層層推進(jìn)和每年宣傳培訓(xùn)工作的持續(xù)開展，基層單位的上報意識和業(yè)務(wù)水平得到了整體提升。盡管近年來安徽省嚴(yán)重報告在數(shù)量和質(zhì)量方面都有一定程度的提升，但縱觀歷年報告情況，嚴(yán)重報告比例始終較低。2013年全國嚴(yán)重報告比例為4.3%［3］，安徽省僅為1.7%，相比仍有較大差距。從報告來源看，雖然安徽省在國家監(jiān)測系統(tǒng)中注冊的報告單位已達(dá)8 000多家，但實際上報嚴(yán)重報告的單位較少，以2013年為例，僅381家，不到注冊單位的5%，其中97.3%的報告來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥品經(jīng)營企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)重報告極少。在今后的監(jiān)測工作中，應(yīng)著力提高基層單位的上報意識和積極性，重點提升嚴(yán)重報告比例，隨著監(jiān)測工作的發(fā)展，預(yù)計未來安徽省嚴(yán)重報告數(shù)量將平緩增長，逐漸趨于穩(wěn)定。

3.2 患者性別與年齡分布 從患者性別看，男女患者比例無明顯差異，2004—2012年男性患者比例略高于女性患者，2010—2013年女性患者比例呈緩慢上升趨勢，并于2013年超過男性患者。

從患者年齡看，2004—2010年，15～44歲青年人比例最高;2011—2013年，45～64歲中年人比例上升至最高，同時65歲及其以上老年人比例也有小幅上升。由于該年齡段人群身體機(jī)能衰退，人體抵抗力下降，易發(fā)多種疾病，并用多種藥物的可能性較大，且對藥物的代謝和排泄機(jī)能降低，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險也因此加大［4］。隨著中國社會老齡化的加劇，老年人用藥安全性問題將越發(fā)凸顯，應(yīng)關(guān)注該類人群的不良反應(yīng)發(fā)生特點，加強重點監(jiān)測。

3.3 涉及藥品的種類 2004—2013年，在安徽省歷年的嚴(yán)重報告中，化學(xué)藥比例始終在80%以上。自2010年以來，中藥的比例出現(xiàn)小幅上升，相比化學(xué)藥品，中藥的說明書中安全性提示信息較少，其自身的藥理作用或所含毒性成分，方藥癥候不符、長期或超劑量用藥、不適當(dāng)?shù)闹兴幓蛑形魉幝?lián)合應(yīng)用等是中藥發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因［5］。

按藥品的藥理作用分類統(tǒng)計，所占比例最高是抗感染藥。在嚴(yán)重報告數(shù)量排名前20位的藥品中，有19個是注射劑、12個是抗感染藥;其中排名前7位的均為注射劑，4個是青霉素及頭孢菌素類抗生素，3個是中藥注射劑。分析產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因，一是抗感染藥品種眾多，是我國最常使用的藥品，尤其是青霉素及頭孢菌素類抗生素，在臨床上使用范圍較廣、頻率較高，暴露面較大，因此監(jiān)測到的不良反應(yīng)較多;二是抗感染藥中由于抗原和抗體相互作用而導(dǎo)致的過敏反應(yīng)較為常見，如青霉素中殘留的青霉烯酸、青霉噻唑酸及其聚合物是引起過敏性休克的主要物質(zhì)，而頭孢類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的β－內(nèi)酰胺母核在pH 6～7時最穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)后易降解而在體內(nèi)成為過敏原;三是注射劑大多經(jīng)靜脈給藥，直接進(jìn)入血液，發(fā)生藥品不良反應(yīng)的幾率遠(yuǎn)高于其他給藥方式，中藥注射劑相比化學(xué)藥注射劑成分復(fù)雜、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)低、質(zhì)量穩(wěn)定性和均一性差、基礎(chǔ)研究薄弱，導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險更高［6－13］。

因此需要加大對注射劑和抗感染藥的管理，遵循能口服不注射的原則，糾正錯誤的用藥習(xí)慣，嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，避免無指征用藥，盡可能降低用藥風(fēng)險。

3.4 累及系統(tǒng)損害及不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 在安徽省10年的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告中，年度出現(xiàn)頻次最高的嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)是過敏性休克和皮疹，在歷年患者不良反應(yīng)表現(xiàn)例次數(shù)進(jìn)入前10位的25種不良反應(yīng)表現(xiàn)中，涉及全身性損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害等系統(tǒng)損害，其中全身性損害發(fā)生頻次最高。臨床上應(yīng)注意加強用藥監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生的異常反應(yīng)，除了過敏性休克和皮疹這樣易發(fā)現(xiàn)的癥狀外，也應(yīng)留意肝功能異常、骨髓抑制等需要輔助檢查的癥狀，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免不良反應(yīng)損害加重。

3.5 嚴(yán)重不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸結(jié)果 在安徽省2004—2013年的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告中，大部分患者經(jīng)過停藥和救治均好轉(zhuǎn)或治愈，其中死亡和有后遺癥比例呈下降趨勢，從2004年的14.8%下降至2012、2013年的0.4%和0.8%。從一定程度上反映出通過全省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的推動和發(fā)展，臨床上對嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的關(guān)注度明顯提高，但仍有少數(shù)病例中存在由于認(rèn)知不足或救治方法不當(dāng)，導(dǎo)致患者嚴(yán)重傷害甚至死亡。應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范臨床上對不良反應(yīng)的處置流程，培訓(xùn)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員辨識常見的藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)，掌握過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的搶救方法，在不良反應(yīng)發(fā)生后，盡可能降低對患者機(jī)體造成的傷害，挽救患者生命。

4 結(jié)語

嚴(yán)重不良反應(yīng)往往發(fā)生突然、不可預(yù)知，對患者機(jī)體造成的損害較大，甚至威脅生命，是監(jiān)測工作中需要關(guān)注的重點。從安徽省10年來嚴(yán)重病例報告監(jiān)測的情況看，涉及品種主要集中在抗感染藥和注射劑，其中青霉素及頭孢菌素類抗生素、抗腫瘤藥、中藥注射劑出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多;患者年齡近年來呈現(xiàn)上升的趨勢，主要為45歲以上中老年患者;在不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)中，除皮疹、過敏性休克外，還包括肝功能異常、骨髓抑制等潛在的損害。在臨床上應(yīng)加強對抗生素和中藥注射劑的監(jiān)管，注意抗腫瘤藥的特殊作用機(jī)制，密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況;針對中老年患者，需要加強用藥指導(dǎo)和用藥監(jiān)護(hù)，遵循個體化用藥原則，特別注意藥物的劑量、劑型、給藥途徑和藥物間的相互作用［14］;應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書使用，避免超適應(yīng)癥用藥、配伍禁忌用藥，加強對中小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員臨床用藥監(jiān)護(hù)知識和藥品不良反應(yīng)急救技能的培訓(xùn)，充分發(fā)揮臨床藥師的技術(shù)力量，樹立合理用藥的意識和觀念，切實保障公眾用藥安全。

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