席春華，朱幼玲，穆燕芳，張婷婷，董 斌，汪 凱

(1.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 230001;2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)心理學實驗室，安徽合肥 230022)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一種以黑質(zhì)—紋狀體多巴胺神經(jīng)元進行性變性，多巴胺遞質(zhì)缺乏為主要病理生化基礎的老年疾患，以緩慢進展的靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態(tài)異常為主要表現(xiàn)，是繼阿爾茨海默病(AD)之后第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在65歲以上人群中發(fā)病率約為1.6%。PD患者日常生活和社會功能不僅受運動癥狀影響，而且非運動癥狀同樣起著重要作用，其中認知損害在PD患者中更是普遍存在。早期PD的認知損害涉及多方面，如記憶、注意及執(zhí)行功能等［1－3］，隨著疾病的進展，PD 可能出現(xiàn)視空間能力認知損害［4－6］。盡管既往眾多的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者存在視空間能力損害，但對于早、中期PD患者視空間能力的損害是表現(xiàn)在感知上還是整合組織能力下降并沒有明確的結(jié)論。因此本研究采用早、中期PD患者作為研究被試，采用視覺線段方向判斷測試PD的視空間感知能力，采用Hooper視覺組織任務測試PD的視空間物體的組織整合能力，進一步了解早中期PD患者在視空間能力損害的特點。

1 資料與方法

1.1 被試者選擇

1.1.1 帕金森病患者的選擇 選擇在安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院以及安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的帕金森病被試中篩選出能夠完成本實驗的PD患者19例，目前所有被試者均服用多巴胺替代藥物或多巴胺受體激動劑，藥物劑量參照既往的文獻換算公式轉(zhuǎn)化為標準的左旋多巴劑量［7］。PD患者的入組標準:(1)符合2006年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的PD臨床診斷標準;(2)采用改良的Hoehn-Yahr分級評定PD的嚴重程度，選擇Hoehn-Yahr在1～3期的PD患者，采用統(tǒng)一帕金森病評定量Ⅲ部分(UPDRSⅢ)評定PD的運動障礙;(3)MMSE評分≥24分，24項漢密頓抑郁量表＜7分，受教育程度≥5年，具有正常視、聽覺及理解能力，能夠配合測試;(4)無心、肝、肺、腎等嚴重全身性疾病，無物質(zhì)濫用、其他精神障礙和影響認知功能的器質(zhì)性腦病史。所有PD患者和健康對照組均進行頭顱MRI檢查，排除腦血管病、腦炎、中毒、腦外傷等導致繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森病疊加綜合征或正在使用精神活性藥物以及既往有重大疾病等影響認知的相關疾病。研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學倫理委員會批準，所有被試者需簽署知情同意書并給予相應的報酬。

1.1.2 健康對照組的選擇 健康對照組在年齡、性別、受教育年限與PD組人口學資料相匹配的被試者18例，排除其他嚴重軀體疾病、物質(zhì)濫用、既往腦部疾病史。

1.2 神經(jīng)心理學背景測試 包括簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、漢密頓抑郁量表(HAMD)、詞匯流暢性、數(shù)字廣度、Stroop字色干擾、中文聽覺詞匯學習(AVLT)包括即刻記憶、延遲回憶和延遲再認。

1.3 視覺空間感知能力測試 采用視覺線段方向判斷測驗(Judgment of line orientation test，JLOT):該項任務用于檢查受試者對線段之間角度關系的估計能力，主要測試被試對于視覺空間的感知，共有30張圖，每張圖均有一對不同角度的線段，要求受試者將這一對不同方向的線段與標準圖片進行比較，并指出這一對線段相當于標準圖片中的哪兩條線段。測試時將標準圖與目標方向線段同時呈現(xiàn)，首先有幾張作為練習圖進行測查，以確定被試者是否已掌握了本測試的要求。評分標準:兩條方向線段都正確得1分，錯1條得0.5分，兩條都錯不得分。最高分為30分。

1.4 視覺空間組織能力測試 視空間物體的組織能力采用Hooper視覺組織(HVOT)任務，本實驗主要測試視覺空間組織能力。實驗任務是在不同位置呈現(xiàn)一個整物體的分離圖畫，讓被試通過視覺組織能力將這些不同的分離圖畫組合成一個物體，并讓受試者說出圖片上所畫的物體名稱。本測試任務共有30張圖片組成。記分方法:回答正確得1分，回答出某些名稱得0.5分。總分30分。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.5軟件進行資料分析。觀測資料中的計量資料，均通過正態(tài)性檢驗，文中以均值±標準差描述之，兩組間的比較為成組t檢驗。其它計數(shù)資料，組間比較為卡方檢驗。此外，相關分析采用Pearson相關分析。取α=0.05為檢驗顯著性水準。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對照組的人口學資料比較 資料見表1。PD患者Hoehn-Yahr評分為1～3級，平均為(1.94 ±0.62)，UPDRS Ⅲ 運動障礙評分為(14.36 ±8.6)分，服用左旋多巴劑量為(244.34 ±133.99)mg。兩組在性別、年齡及受教育年限方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 兩組的人口學資料及神經(jīng)心理學認知測試(±s)

表1 兩組的人口學資料及神經(jīng)心理學認知測試(±s)

PD組(n=19) 對照組(n=18) 統(tǒng)計值P年齡/歲 60.84 ±10.96 58.44 ±14.15 t(35)=0.5780.567教育年限/年 8.89 ±2.62 9.22 ±2.86 t(35)=0.363 0.719性別(男/女) 9/10 7/11 χ2=0.271 0.603病程/年 3.76±4.59 — — —Hoehn-Yahr分級 1.94±0.62 — — —UPDRS Ⅲ/分 14.36±8.6 — — —LEDD/mg 244.34 ±133.99— — —

2.2 兩組神經(jīng)心理學背景測試 資料見表2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在MMSE、HAMD、數(shù)字廣度以及聽覺詞匯學習中即刻記憶和延遲回憶評分方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。兩組在詞匯流暢性，Stroop字色干擾實驗，聽覺詞匯的延遲再認方面差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組的神經(jīng)心理學背景測試結(jié)果比較(±s)

表2 兩組的神經(jīng)心理學背景測試結(jié)果比較(±s)

PD組(n=19) 對照組(n=18) 統(tǒng)計值P MMSE/分 28.05 ±4.18 29.44 ±1.04 t(35)=1.3710.179 HAMD/分 4.73 ±1.19 3.94 ±1.39 t(35)=1.861 0.071詞匯流暢性 10.68±2.78 14.22±2.6 t(35)=3.983 ＜0.001順序數(shù)字廣度 6.31 ±1.56 6.94 ±0.99 t(35)=1.447 0.157倒序數(shù)字廣度 3.68 ±1.33 4.22 ±1.0 t(35)=1.379 0.177 Stroop 字色干擾/s 18.00 ±5.73 9.38 ±2.11 t(35)=5.991 ＜0.001中文聽覺詞匯學習即刻記憶 7.52 ±2.69 8.61 ±1.78 t(35)=1.434 0.160延遲回憶 5.63 ±2.54 7.11 ±2.02 t(35)=1.950 0.059延遲再認 9.31 ±2.78 11.44 ±1.94 t(35)=2.6770.011

2.3 兩組在視空間能力的任務比較 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在視覺方向判斷任務中，PD患者組得分(23.23±1.77)分與對照組(23.75 ±2.77)分相比，兩組差異無統(tǒng)計學意義(t(35)=0.674，P=0.505)。而在視覺組織任務中，PD患者組的得分(12.47±3.43)分，明顯低于正常對照組(16.22±2.81)分，差異有統(tǒng)計學意義(t(35)=3.618，P=0.001)。

2.4 PD組視覺組織能力損害與其疾病嚴重程度和藥物治療之間的相關分析 PD患者組的視覺組織能力與患者的病程時間(r=－1.05，P=0.669)，Hoehn-Yahr評分(r=－0.118，P=0.631)以及運動癥狀(r=－0.079，P=0.746)和服藥劑量(r=－0.062，P=0.800)均沒有明顯相關性。

3 討論

帕金森病是一種中老年常見的運動障礙疾病。近年的研究表明，PD不僅存在運動障礙，同時還存在多種非運動障礙癥狀，如認知損害［8］、睡眠異常［9］、自主神經(jīng)功能紊亂［10］以及軀體性疼痛［11］等;而這些非運動癥狀不僅同樣影響PD的生活質(zhì)量，同時在PD后期病情進展過程中也起著非常重要的作用。PD非運動癥狀目前正受到眾多學者越來越多的關注。而認知損害目前被認為是PD患者非運動障礙的突出表現(xiàn)。早期的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者認知損害涉及執(zhí)行功能［2］、注意［6］、記憶［5］以及社會認知［12］等多方面。同時部分研究還提示，在PD的早期同樣存在視空間加工能力下降。不過，對于早、中期PD患者的視空間能力損害是空間感知能力還是空間物體的組織構(gòu)建能力目前并沒有確切的結(jié)論。本研究采用視覺線段方向判斷和Hooper視覺組織測試對早、中期PD患者進行測試以明確PD患者在視空間加工的損害特點。

首先，本研究發(fā)現(xiàn)，早、中期PD患者存在詞匯流暢性、執(zhí)行功能及記憶等多種認知損害。PD患者的認知損害的病理基礎目前認為主要系前額葉—紋狀體環(huán)路功能異常。既往的研究已經(jīng)證實執(zhí)行功能在PD患者早期就已經(jīng)存在，同時執(zhí)行功能也是早期PD患者認知損害的主要表現(xiàn)。而本研究亦提示PD患者在額葉流暢性以及Stroop字色干擾測試方面能力下降。既往的研究提示，早期PD患者出現(xiàn)前額葉背外側(cè)功能異常被認為是PD執(zhí)行功能損害的重要神經(jīng)基礎［13－14］。本研究提示 PD的另一項認知功能損害主要表現(xiàn)在記憶障礙。盡管PD患者的記憶障礙不如AD那么明顯，但記憶障礙同樣是PD患者的重要認知損害，早期再認記憶下降會增加后期進展為癡呆的風險，PD患者記憶損害可能與額葉皮質(zhì)—紋狀體的多巴胺功能異常以及海馬萎縮有關［5］。而早期PD患者廣泛的認知損害表現(xiàn)提示PD的腦功能改變可能涉及多腦區(qū)異常。

視空間能力下降亦是PD患者的重要認知損害［15］。但對于PD患者在早、中期視空間能力的損害研究結(jié)果并不一致［16－17］。Elgh 等［16］等采用視覺線段方向判斷任務，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期PD患者的視空間感知能力與對照組并沒有明顯差異。Kemps等［18］的研究表明，早期PD患者視空間加工能力損害不明顯，而到中、晚期PD的視空間能力明顯下降。同時國內(nèi)的一項研究亦發(fā)現(xiàn)，在早期PD患者僅有10%的患者出現(xiàn)視空間加工能力損害，而執(zhí)行功能和記憶障礙是PD早期的主要表現(xiàn)。盡管部分研究提示早期PD存在視空間認知加工障礙，不過并沒有區(qū)分PD患者是視覺空間的感知損害還是視覺空間整合障礙。而本研究發(fā)現(xiàn)，早、中期PD患者的視空間感知與對照組并沒有明顯差別，而視空間物體組織和重建能力明顯下降。同時研究還提示，這種視空間的組織能力與PD的疾病病程和嚴重程度并沒有明顯的相關性。既往腦結(jié)構(gòu)研究提示，PD患者的這種視空間整合能力除了和頂葉皮質(zhì)灰質(zhì)有關外，同時和額葉腹側(cè)面—枕葉通路有關［19］。而腦損傷的研究亦發(fā)現(xiàn)，視覺空間感知和視空間的組織整合有著不同的神經(jīng)基礎［20］。視空間感知認知加工可能主要依賴于背側(cè)枕葉視覺通路，而視覺空間物體組織能力不僅需要需要背側(cè)視覺通路加工，同時可能還需要腹側(cè)枕葉視覺通路加工［19］。而早、中期PD的這種視空間能力認知加工的分離也可能提示PD疾病進展過程中背側(cè)視覺通路和腹側(cè)視覺通路的損害存在不平衡性。

總之，本研究提示，早、中期PD患者不僅存在記憶、執(zhí)行功能等認知損害，同時還存在視空間能力損害，而這種視空間能力的損害主要表現(xiàn)在視空間的組織整合能力下降。不過，由于對于PD認知損害的確切腦機制目前并不十分清楚，因此需結(jié)合神經(jīng)心理學與神經(jīng)影像學進一步探討PD的認知損害的神經(jīng)基礎。

［1］Wu Q，Chen L，Zheng Y，et al.Cognitive impairment is common in parkinson＇s disease without dementia in he early and middle stages in a Han Chinese cohort［J］.Parkinsonism ＆ Related Disorders，2012，18(2):161－165.

［2］Kudlicka A，Clare L，Hindle JV.Executive functions in parkinson＇s disease:systematic review and meta-analysis［J］.Movement Disorders，2011，26(13):2305－2315.

［3］王衛(wèi)華.Stroop色詞測驗在非癡呆的帕金森病患者執(zhí)行功能評價中的作用［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15(12):1558－1559.

［4］Williams-Gray CH，Evans JR，Goris A，et al.The distinct cognitive syndromes of parkinson＇s disease:5 year follow-up of the Cam-PaIGN cohort［J］.Brain，2009，132(Pt 11):2958－2969.

［5］Beyer MK，Bronnick KS，Hwang KS，et al.Verbal memory is associated with structural hippocampal changes in newly diagnosed parkinson＇s disease［J］.Journal of Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry，2013，84(1):23－28.

［6］Zhou S，Chen X，Wang C，et al.Selective attention deficits in early and moderate stage parkinson＇s disease［J］.Neuroscience Letters，2012，509(1):50－55.

［7］Tomlinson CL，Stowe R，Patel S，et al.Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson＇s disease［J］.Movement Disorders，2010，25(15):2649－2653.

［8］Lin CH，Wu RM.Biomarkers of cognitive decline in parkinson＇s disease［J］.Parkinsonism ＆ Related Disorders，2015，21(5):431－443.

［9］Christensen JA，Nikolic M，Warby SC，et al.Sleep spindle alterations in patients with parkinson＇s disease［J］.Frontiers in Human Neuroscience，2015，9:233.

［10］Fasano A，Visanji NP，Liu LW，et al.Gastrointestinal dysfunction in parkinson＇s disease［J］.The Lancet Neurology，2015，14(6):625－639.

［11］劉春風，毛成潔.應關注帕金森病相關疼痛的研究［J］.中華醫(yī)學雜志，2015，95(7):481－482.

［12］Roca M，Torralva T，Gleichgerrcht E，et al.Impairments in social cognition in early medicated and unmedica-ted parkinson disease［J］.Cognitive and Behavioral Neurology，2010，23(3):152－158.

［13］Cameron IG，Pari G，Alahyane N，et al.Impaired executive function signals in motor brain regions in parkinson＇s disease［J］.Neuro Image，2012，60(2):1156－1170.

［14］Dagher A，Owen AM，Boecker H，et al.The role of the striatum and hippocampus in planning:a PET activation study in parkinson＇s disease［J］.Brain，2001，124(Pt 5):1020－ 1032.

［15］何 婧，陳海波.帕金森病患者的視空間功能障礙［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2013，20(1):48－51.

［16］Elgh E，Domellof M，Linder J，et al.Cognitive function in early parkinson＇s disease:a population-based study［J］.European Journal of Neurology，2009，16(12):1278－1284.

［17］Salmon DP，Galasko D，Hansen LA，et al.Neuropsychological deficits associated with diffuse Lewy body disease［J］.Brain and Cognition，1996，31(2):148－165.

［18］Kemps E，Szmalec A，Vandierendonck A，et al.Visuo-spatial processing in parkinson＇s disease:evidence for diminished visuo-spatial sketch pad and central executive resources［J］.Parkinsonism＆ Related Disorders，2005，11(3):181－186.

［19］Pereira JB，Junque C，Marti MJ，et al.Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in parkinson＇s disease［J］.Movement Disorders，2009，24(8):1193－1199.

［20］Biesbroek JM，van Zandvoort MJ，Kuijf HJ，et al.The anatomy of visuospatial construction revealed by lesion-symptom mapping［J］.Neuropsychologia，2014，62:68－76.