孫祥瑞，高家榮，吳 健，魏良兵

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué);2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥 230031;3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，安徽蚌埠 233000)

泮托拉唑(pantoprazole，PAZ)，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后全球上市的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)，是不可逆選擇性的PPIs，與奧美拉唑相比，生物利用度明顯提高，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專(zhuān)一，具有良好的靶位專(zhuān)一性和對(duì)酸的穩(wěn)定性，可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)地抑制壁細(xì)胞膜中的質(zhì)子泵H+/K+-ATP酶，從而阻斷酸分泌的終末步驟，產(chǎn)生強(qiáng)力的抑制胃酸分泌作用，同時(shí)，泮托拉唑的代謝與給藥途徑基本無(wú)關(guān)，較少經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝［1］，其主要通過(guò)肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝，較少誘導(dǎo)或抑制肝細(xì)胞色素P450酶的活性，基本不影響其它藥物的體內(nèi)代謝，對(duì)肝、腎功能不全及老年患者無(wú)須調(diào)整劑量，并同時(shí)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，不良反應(yīng)輕微［2］?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，臨床廣泛用于消化性潰瘍、急性胃黏膜損傷、反流性食管炎、卓－艾綜合征等的治療。本文通過(guò)檢索目前國(guó)內(nèi)已報(bào)道的泮托拉唑不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)的文獻(xiàn)，對(duì)泮托拉唑的用藥安全性進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以“泮托拉唑”、“潘妥拉唑”、“潘托拉唑”、“潘妥洛克”和“不良反應(yīng)”、“不良事件”、“過(guò)敏”為關(guān)鍵詞，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)和萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)日期始截至2014年8月收錄的的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)同期對(duì)照臨床研究或觀察報(bào)告:主要干預(yù)措施為泮托拉唑的同期對(duì)照的臨床研究或觀察報(bào)告;(2)個(gè)案或典型病例報(bào)告:詳盡記錄了單個(gè)或多個(gè)病例使用泮托拉唑后發(fā)生不良反應(yīng)的患者基本情況、具體表現(xiàn)等無(wú)對(duì)照的非比較性研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)若符合下列一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即排除本研究外。

(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(同一內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、同篇文獻(xiàn)反復(fù)發(fā)表不同期刊等);(2)文摘類(lèi)報(bào)告;(3)合并使用其他藥物的文獻(xiàn)(包括聯(lián)合用藥與文獻(xiàn)中標(biāo)明在使用止血?jiǎng)┑葘?duì)癥治療基礎(chǔ)上使用泮托拉唑治療的文獻(xiàn));(4)未涉及不良反應(yīng)或不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不明確，無(wú)法判斷不良反應(yīng)歸屬的;(5)綜述性文章;(6)其他:個(gè)案或典型病例報(bào)道中不良反應(yīng)數(shù)據(jù)缺失的個(gè)別病例及合并用藥無(wú)法判斷不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的不予納入。

1.3 方法 采用回顧性研究方法，以符合國(guó)家藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)泮托拉唑引起的不良反應(yīng)進(jìn)行分析。采用的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則為是否符合以下5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):不良反應(yīng)在用藥后發(fā)生;符合該藥已知的不良反應(yīng)的類(lèi)型;停藥或降低劑量后有所改善;再次接觸該藥，再次出現(xiàn)同樣反應(yīng);可以排除患者的病理狀況、其他治療等因素的影響。將報(bào)道中泮托拉唑不良反應(yīng)所涉及的患者信息、給藥信息、ADR相關(guān)信息等項(xiàng)目按照同期對(duì)照臨床研究、個(gè)案或典型病例報(bào)告兩類(lèi)文獻(xiàn)分別進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)資料 通過(guò)上述檢索方法，共檢索到文獻(xiàn)786篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)115篇，根據(jù)查看文獻(xiàn)摘要與全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，得到文獻(xiàn)114篇，其中，同期對(duì)照臨床研究91篇，ADR個(gè)案報(bào)道23篇。由于ADR個(gè)案報(bào)道無(wú)法進(jìn)行相關(guān)病例百分比計(jì)算，以及考慮到同期對(duì)照臨床研究相關(guān)具體數(shù)據(jù)信息的不完整性，因此本文分兩部分進(jìn)行分析探討。

2.2 同期對(duì)照臨床研究類(lèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)

2.2.1 文獻(xiàn)信息 91篇文獻(xiàn)的期刊分布為:中文核心期刊雜志6種，共8篇文獻(xiàn);其他國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)源期刊83篇。91篇同期對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)年份分布，以3年為一個(gè)時(shí)間段，查看泮托拉唑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分布情況發(fā)現(xiàn)，自2010—2013年，泮托拉唑不良反應(yīng)文獻(xiàn)數(shù)量增幅較大，呈上升趨勢(shì)。

2.2.2 用藥原因 91篇文獻(xiàn)的適應(yīng)癥均為消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，主要為消化性潰瘍(包含十二指腸潰瘍與胃潰瘍)，共195例，占文獻(xiàn)的68.42%;其次為消化道出血:消化性潰瘍合并出血48例，占文獻(xiàn)的16.84%，上消化道出血28例，占文獻(xiàn)的9.82%，非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)相關(guān)性潰瘍出血4例，占文獻(xiàn)的1.40%，非曲張性上消化道出血1例，占文獻(xiàn)的0.35%，急性腦血管病并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血2例，占文獻(xiàn)的0.70%，靜脈高壓性胃病出血1例，占文獻(xiàn)的0.35%;胃食管反流病6例，占文獻(xiàn)的2.11%。

2.2.3 不良反應(yīng) 納入的91篇臨床研究文獻(xiàn)中，總病例數(shù)為4 563例，不良反應(yīng)病例數(shù)為285例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，涉及到的不良反應(yīng)主要為頭暈、失眠、頭昏、頭痛、皮疹、口干、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌肉疼痛、心律不齊、心絞痛等。均為輕微癥狀，經(jīng)過(guò)停藥或停藥對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，部分輕微癥狀未經(jīng)處理或減慢靜脈給藥滴速后癥狀消失，自行好轉(zhuǎn)，未造成嚴(yán)重不良事件。根據(jù)《WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)不良反應(yīng)累及器官及系統(tǒng)分類(lèi)(表1)。由文獻(xiàn)可以看出，泮托拉唑主要的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)癥狀，與說(shuō)明書(shū)所述一致。

2.2.4 用藥劑量、給藥途徑、療程、溶媒與不良反應(yīng)的關(guān)系

在納入的91篇文獻(xiàn)中，單次給藥劑量為40 mg的文獻(xiàn)79篇，占文獻(xiàn)總篇數(shù)的86.81%，不良反應(yīng)例數(shù)253例，占總病例數(shù)的88.77%;單次給藥劑量為40～80 mg的文獻(xiàn)6篇，不良反應(yīng)例數(shù)11例，占總病例數(shù)的3.86%;單次給藥劑量為20 mg的文獻(xiàn)1篇，不良反應(yīng)例數(shù)11例，占總病例數(shù)的3.86%;單次給藥劑量為80～160 mg的文獻(xiàn)3篇，不良反應(yīng)例數(shù)3例，占總病例數(shù)的1.05%;單次給藥劑量為30 mg的文獻(xiàn)1篇，不良反應(yīng)例數(shù)4例，占總病例數(shù)的1.40%;其中1篇文獻(xiàn)因適應(yīng)癥復(fù)雜，給藥劑量的描述不明確，未納入統(tǒng)計(jì)。

其中，口服給藥文獻(xiàn)37篇，不良反應(yīng)例數(shù)125例:發(fā)生不良反應(yīng)例次最多的給藥方式為40 mg，qd，不良反應(yīng)例數(shù)共79例，占總病例數(shù)的27.72%;口服用藥療程最長(zhǎng)的為8周，最短的為6 d，不良反應(yīng)發(fā)生最多的為4周，累計(jì)超過(guò)20%(表3)。由文獻(xiàn)看出，口服給藥大多采用40 mg，qd給藥，以療程4周多見(jiàn)，發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)及百分比最高，分別為56 例，19.64%。

靜脈給藥方式共涉及54篇文獻(xiàn)，不良反應(yīng)例數(shù)160例，單次給藥劑量均為40 mg，溶媒主要為0.9%氯化鈉注射液/5%葡萄糖注射液(表3)。泮托拉唑靜脈給藥療程最長(zhǎng)的為6～8周，最短的僅為一次;不良反應(yīng)發(fā)生率最多的療程為2～5 d(含5 d)，其次為 4周，分別占總數(shù)的 26.67%和17.89% 。文獻(xiàn)顯示，靜脈給藥方法以40mg，bid，溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL居多，不良反應(yīng)發(fā)生率最高，涉及文獻(xiàn)29 篇，共105 例(表3，4)。

表1 91篇同期對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)不良反應(yīng)分類(lèi)及其主要臨床表現(xiàn)

表2 泮托拉唑口服給藥劑量與給藥頻率與不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.3 ADR個(gè)案不良反應(yīng)文獻(xiàn) 檢索ADR個(gè)案與典型病例報(bào)道共23篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集文獻(xiàn)18篇，共21例;21例患者中，男性9例，女性11例，另有1例患者性別不詳;年齡分布:30～38歲，3例，40～45歲，4例，58～59歲，5例，61～65歲，7例，71～73歲，2例。其中10例為過(guò)敏性休克，占個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道的47.62%，多數(shù)過(guò)敏性休克發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，且男性患者比例偏高，1例患者因過(guò)敏性休克住院觀察治療，1 d后好轉(zhuǎn)出院(表5，6)，過(guò)敏性休克患者年齡與性別分布情況見(jiàn)圖1，1例患者由于性別未交待，圖表中未予標(biāo)出。其他癥狀為肌肉疼痛、粒細(xì)胞減少、寒戰(zhàn)高熱、惡心嘔吐、視力障礙、藥物性肝損害等。ADR發(fā)生時(shí)間與例次情況見(jiàn)圖2。21例不良反應(yīng)經(jīng)停藥治療后均轉(zhuǎn)歸良好，停用藥物后，未再發(fā)生類(lèi)此癥狀，未造成患者死亡不良事件發(fā)生。

表3 泮托拉唑注射劑給藥劑量、溶媒、頻次與不良反應(yīng)的發(fā)生情況

表4 泮托拉唑注射劑療程與不良反應(yīng)的發(fā)生情況

表5 泮托拉唑致過(guò)敏性休克ADR個(gè)案報(bào)道

3 討論

近年來(lái)，隨著消化系統(tǒng)疾病的日益增多，質(zhì)子泵抑制劑在臨床大量使用，泮托拉唑以其療效好，安全性高而深受臨床信賴，隨泮托拉唑在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)相應(yīng)的日益增加，如何更加合理安全使用該類(lèi)藥物已成為一個(gè)逐漸嚴(yán)峻的問(wèn)題。

通過(guò)對(duì)收集的臨床研究文獻(xiàn)分析，泮托拉唑一般不良反應(yīng)輕微，文獻(xiàn)報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡病例，不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的有:10例過(guò)敏性休克，1例局限剝脫性皮炎［12］，1 例藥物性肝損害［13］，1 例雙眼視力障礙致失明(停藥后逐漸恢復(fù))［14］，1例出現(xiàn)突發(fā)寒顫、高熱，惡心嘔吐，視物模糊相關(guān)癥狀［15］，其余多為輕度不良反應(yīng)，一般經(jīng)停藥或減慢輸液，或停藥對(duì)癥治療后，癥狀消失或改善。從文獻(xiàn)報(bào)道中可以發(fā)現(xiàn)，在泮托拉唑的臨床應(yīng)用中還存在一定的問(wèn)題，與其不良反應(yīng)的發(fā)生有著不可忽視的關(guān)聯(lián)。

3.1 藥物的適應(yīng)證 泮托拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)與胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶系統(tǒng)的兩個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。文獻(xiàn)分析表明，其臨床應(yīng)用存在超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象:部分患者因上消化道癥狀或腹部不適使用口服或靜脈滴注泮托拉唑。根據(jù)應(yīng)激性潰瘍的防治建議［16］，以下情況列為應(yīng)激性潰瘍的高危人群，可給予PPIs預(yù)防:高齡(年齡≥65歲);長(zhǎng)期應(yīng)用胃腸道外營(yíng)養(yǎng);腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜困難大手術(shù)等;合并休克或持續(xù)低血壓;嚴(yán)重全身感染;并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)、機(jī)械通氣＞3 d;重度黃疸;合并凝血機(jī)制障礙;臟器移植術(shù)后;長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥;1年內(nèi)有潰瘍病史;預(yù)防非甾體抗炎藥、激素類(lèi)藥物相關(guān)性胃十二指腸潰瘍;全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者預(yù)防胃酸反流所致的吸入性肺炎;反流性食管炎;胃食管反流致慢性咳嗽等。文獻(xiàn)［17］顯示部分病例存在超說(shuō)明書(shū)及指南用藥的情況。

3.2 藥物安全性 泮托拉唑的不良反應(yīng)主要涉及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，及時(shí)處理預(yù)后良好。主要為偶見(jiàn)惡心、腹瀉、便秘、頭暈、失眠、嗜睡、皮疹、肌肉疼痛等癥狀，大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)心律不齊、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能改變、粒細(xì)胞降低等。本研究納入文獻(xiàn)共109篇，不良反應(yīng)病例306例。根據(jù)文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的描述，共有10例發(fā)生過(guò)敏性休克，出現(xiàn)呼吸困難，口唇或全身發(fā)紺，伴瀕危感，面色蒼白，全身寒顫，大量出汗，四肢濕冷，全身瘙癢，心悸，脈搏細(xì)弱，意識(shí)模糊，高熱、血壓升高或降低，伴輕度抽搐，以及心電生理的改變。另有藥物性肝損害、局限性剝脫性皮炎、視力障礙致失明等較為嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)停藥或停藥對(duì)癥治療后，癥狀均好轉(zhuǎn)，未造成不良后果。其余多為輕度不良反應(yīng)，一般不需特殊處理，經(jīng)停藥或減慢輸液速度，癥狀即可好轉(zhuǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道顯示泮托拉唑不良反應(yīng)程度較輕，安全性較高，耐受性良好。但隨著質(zhì)子泵抑制劑使用人群的不斷擴(kuò)大，關(guān)于該類(lèi)藥物的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)和新的不良反應(yīng)逐步被發(fā)現(xiàn)，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用現(xiàn)象逐漸被人們重視，質(zhì)子泵抑制劑的過(guò)度使用已成為全球性的問(wèn)題。美國(guó)FDA于2010年5月發(fā)布警告:PPIs可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，與服用史＞1年或服用劑量較高有關(guān)。因此，臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守藥品說(shuō)明書(shū)所示，對(duì)癥用藥，盡可能使用較低劑量和較短療程。

收集文獻(xiàn)顯示，泮托拉唑口服與靜脈給藥不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量、療程未發(fā)現(xiàn)成比例關(guān)系。泮托拉唑發(fā)生過(guò)敏性休克的給藥方式均為靜脈給藥，最快為輸注后數(shù)毫升發(fā)生，另有輸注2 min左右即發(fā)生過(guò)敏性休克現(xiàn)象，說(shuō)明泮托拉唑注射液發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛伏期短，應(yīng)引起臨床重視，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

泮托拉唑嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生與患者體質(zhì)有關(guān)，文獻(xiàn)顯示［15］，患者高齡，體型偏瘦，所患疾病復(fù)雜，用藥種類(lèi)繁多且長(zhǎng)期用藥，應(yīng)用泮托拉唑后出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象，患者機(jī)體免疫力低下所致的高敏狀態(tài)也是不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。

3.3 用藥劑量、療程與溶媒 注射劑在臨床主要用于口服療法不適用時(shí)的替代療法。注射劑的用藥劑量、療程及溶媒的選擇與不良反應(yīng)的發(fā)生有著密切的關(guān)系，臨床應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行，隨意增加劑量、延長(zhǎng)療程或改變?nèi)苊?，均易?dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。注射用泮托拉唑說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用藥劑量為靜脈滴注，一次40～80 mg，每日1～2次，臨用前配制，15～60 min內(nèi)滴完。本品溶解和稀釋后必須在4 h內(nèi)用完，禁止用其它溶劑或其它藥物溶解和稀釋。說(shuō)明書(shū)中溶媒的選擇提出明確要求，禁止使用0.9%氯化鈉注射液以外的溶劑溶解，文獻(xiàn)顯示，超過(guò)10%的病例選擇5%葡萄糖注射液作為溶媒，為不合理使用。因此，臨床使用時(shí)，應(yīng)在遵照說(shuō)明書(shū)合理使用的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者自身情況，個(gè)體給藥，積極防治可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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