尚官敏，李海金

（紹興市中心醫(yī)院，浙江 紹興，312030）

晚期胃癌化療療程推薦為4～6個療程，一線化療有效的患者在不超過6個療程化療后獲得了客觀緩解或疾病穩(wěn)定，且耐受性良好，是否應(yīng)給予維持化療或等待觀察，目前尚無大規(guī)模的臨床試驗來評估。本文旨在回顧性評價晚期胃癌行多西他賽聯(lián)合替吉奧 （S-1）一線化療后疾病得到控制者再行S-1單藥維持化療的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月～2012年7月本院收治的無法手術(shù)的晚期胃癌患者69例經(jīng)一線DS方案[多西他賽60mg/m2，第1天靜脈滴注；替吉奧（S-1）膠囊 80mg/（m2·d）分早晚 2 次口服，第 1～14天，第21天為1個療程]，化療6個療程后，按實體瘤療效評價標準（RECIST 1．1）進行評價。完全緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標病灶完全消失；所有目標結(jié)節(jié)須縮小至正常大小 （短軸＜10mm）。部分緩解（PR）：所有可測量目標病灶的長徑總和低于基線≥30%。病變進展（PD）：所有可測量目標病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%或者出現(xiàn)1個或多個新病灶。穩(wěn)定（SD）：所有可測量目標病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間，研究時可以將直徑之和的最小值作為參考。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者共69例，男42例，女27例，年齡38～72歲，中位年齡54．5歲。納入標準：（1）有明確的觀察指標；（2）至少有一個可經(jīng)CT或MRI測量的病灶；（3）體力狀況（ECOG）評分≤2分；（4）預(yù)計生存期≥3個月；（5）骨髓儲備和肝腎功能正常；（6）無第二原發(fā)腫瘤。排除標準：（1）伴有吞咽困難、完全或不完全性消化道梗阻、嚴重消化道活動性出血、穿孔等致口服替吉奧有困難者；（2）臨床癥狀明顯的心血管呼吸系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法 根據(jù)治療意向分為S-1組（35例）和對照組（34例），所有患者均簽署知情同意書。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義 （均P＞0．05）， 具有可比性，詳見表1。S-1組于6個療程化療結(jié)束后第21天開始行 S-1 膠囊 80mg/（m2·d）化療，早晚 2 次口服，第1～14天，第21天為1個療程，直到疾病進展或不能耐受毒副反應(yīng)。對照組不給予其他藥物治療，僅在有疼痛行止痛等對癥緩解癥狀的治療。定期復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，治療2個療程后評價療效及不良反應(yīng)，如出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、疾病進展或患者拒絕時中止治療。S-1組如果在兩個連續(xù)療程出現(xiàn)3級毒性反應(yīng)或者出現(xiàn)1次4級毒性反應(yīng)，則 S-1 膠囊劑量降至 60mg/（m2·d）。

表1 兩組晚期胃癌患者一般資料比較

1.3 療效和不良反應(yīng) 以第6療程DS方案化療結(jié)束后21天作為觀察起點、1個月內(nèi)影像學資料（CT或者MRI）作為基線，每2個療程作一次影像學檢查。維持治療的療效評價會因為患者疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)、或拒絕繼續(xù)化療而自動終止S-1的維持化療，不能用實體瘤的療效評價標準進行評價，故本文維持治療的療效以中位無進展生存率、中位生存率和1年生存率進行評價；不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準（NCI-CTC）3．0 進行評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法計算無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），其顯著性檢驗用 Log-rank檢驗；各組不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗法或Fisher精確概率法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 69例均得到隨訪。S-1組中位無進展生存期 PFS 為 4．3 個月 （95%CI，3．6～5．0 個月）， 觀察組 PFS 為 2．9 個月 （95%CI，2．4～3．4 個月），Log-rank檢驗顯示兩組中位無進展生存率曲線差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）；而兩組中位生存期分別為 11．2 個月（95%CI，10．2～12．2 個月）及 8．9 個月 （95%CI，8．3～9．5 個月），Log-rank 檢驗顯示中位生存率曲線差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）。S-1組與對照組1年生存率分別為34．3%和11．8%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

2.2 不良反應(yīng) 第6療程DS方案化療結(jié)束后21天開始進行不良反應(yīng)的觀察，最常見的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、黏膜炎、疲勞、厭食及肝功能損傷，兩組大多為1-2級不良反應(yīng)，1-2級中性粒細胞減少、惡心嘔吐、疲勞、厭食的發(fā)生率以及3-4級中性粒細胞減少發(fā)生率S-1組均較對照組高（P＜0．05），詳見表 2。 兩組均無因不良反應(yīng)終止治療，無治療相關(guān)性死亡。

表2 兩組不良反應(yīng)（n，%）

3 討論

晚期胃癌一線化療后疾病得到控制的患者，待復(fù)發(fā)后再使用二線治療，對一般狀況良好的患者可能導致一線治療的疾病無進展時間短，而出現(xiàn)進展后的二線化療療效更為有限，治療窗短。另外，一線治療有效的患者心理上也希望治療能持續(xù)。所以，本文探討了晚期胃癌在一線治療獲得了疾病控制后對體能狀況良好的患者進行維持化療是否能提高患者的生存率。作者采用DS方案作為一線方案治療晚期胃癌，有效率較高，為其后的維持化療提供了條件。多西他賽和S-1兩者不存在毒性交叉，兩者同時作用于胃癌細胞株時，引起二氫嘧啶脫氫酶、胸苷酸合成酶、乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等5-Fu代謝關(guān)鍵酶的改變，能產(chǎn)生協(xié)同作用[1]。S-1在日本已被作為治療不能手術(shù)及復(fù)發(fā)性胃癌標準治療的用藥[2-3]。Jin等[4]報道224例晚期胃癌患者行S-1單藥、S-1聯(lián)合順鉑、5-FU聯(lián)合順鉑的Ⅲ期臨床研究，三組的RR分別為24.7%、37.8%和19.2%，表明S-1單藥在中國晚期胃癌患者人群中具有較好的療效?；谏鲜鲅芯?，本研究采用DS方案作為一線方案治療晚期胃癌，對取得疾病控制的患者繼續(xù)行S-1單藥維持化療，結(jié)果顯示S-1組中位PFS、OS和1年生存率均優(yōu)于對照組（P＜0.05或 P＜0.01）。 在不良反應(yīng)方面，S-1組中性粒細胞減少、惡心嘔吐、疲勞、厭食的發(fā)生率高于對照組（P<0.05或P<0.01），但大多為1-2級不良反應(yīng)，3-4級中性粒細胞減少發(fā)生率為17.1%，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療，且無治療相關(guān)性死亡。

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