徐林勝

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州310000）

·病例報(bào)告·

CADASIL 1例報(bào)道

徐林勝

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州310000）

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病 （cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）是成年期發(fā)病的一種遺傳性腦血管疾病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腦卒中和慢性進(jìn)行性癡呆。目前全球共報(bào)道有500多個(gè)家系，國內(nèi)報(bào)道較少，約有20余個(gè)家系100多例患者[1]，現(xiàn)將本院收治的1例CADASIL報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男，45歲，退休工人，因“反應(yīng)遲鈍3年，加重2周”于2014年9月26日入院?；颊哂?年前逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，語言遲緩，記憶下降，情感淡漠，2周前因癥狀加重并出現(xiàn)視物成雙，就診于外院，行頭顱磁共振檢查，診斷為“腦干腔隙性梗死”，治療后視物成雙消失，因反應(yīng)遲鈍明顯入住本院。既往有“抑郁狀態(tài)”病史2年，口服“西酞普蘭片”，否認(rèn)其他特殊病史，有抽煙史20年，15支/d，間斷飲酒。個(gè)人史、婚育史無殊。以下檢查均在患者及家屬知情同意下進(jìn)行。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，情感淡漠，近記憶力、計(jì)算力下降，主動(dòng)語言遲緩，右側(cè)巴氏征陽性，余查體未見異常。入院診斷：（1）混合性癡呆？（2）腔隙性腦梗死。入院查頭顱MRA、頸部CTA未見明顯異常，生化及免疫等血液學(xué)指標(biāo)基本正常。頭顱磁共振檢查結(jié)果：雙側(cè)大腦白質(zhì)多發(fā)斑塊狀異常信號(hào)，考慮代謝性或中毒性疾病，腦白質(zhì)病待排（圖1~3）。詳細(xì)追問家族史，母親患有“癡呆”，妹妹頭顱磁共振檢查提示有“腦白質(zhì)病變”。取患者外周靜脈血進(jìn)行NOTCH3基因突變檢測(cè)，送檢標(biāo)本NOTCH3基因外顯子3發(fā)現(xiàn)c.268>T（Arg90Tyr）改變（圖4）。確診為“CADASIL”。本病尚無特效治療及根治方法，主要進(jìn)行控制血管病危險(xiǎn)因素，以延遲或預(yù)防腦梗死的發(fā)生，本例予阿司匹林、阿托伐他汀卒中二級(jí)預(yù)防，并囑戒煙酒。

2 討論

CADASIL是一種非淀粉樣變性、非動(dòng)脈硬化性家族遺傳性腦血管病，其致病基因?yàn)镹OTCH3基因，目前已發(fā)現(xiàn)該基因有超過150種突變類型[2]。本病主要有以下臨床特征：伴有先兆的偏頭痛、皮層下缺血、情感障礙、癡呆，無明顯血管疾病危險(xiǎn)因素，其中卒中樣發(fā)作及認(rèn)知障礙最為常見。近年來，非典型臨床表現(xiàn)，如腦出血[3]、聽力下降[4]、脊髓病變[5]、癲日[6]等亦有報(bào)道，其發(fā)生可能與基因不同的突變位點(diǎn)有關(guān)[6]。CADASIL影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為白質(zhì)疏松和多發(fā)皮質(zhì)下白質(zhì)內(nèi)的小灶腦梗死或腔隙性腦梗死，而外囊、胼胝體和雙側(cè)顳極白質(zhì)病變是其特征性表現(xiàn)，具有很高的敏感性和特異性，確診依據(jù)為需存在NOTCH3基因突變證據(jù)和（或）病理證實(shí)顆粒樣嗜鋨物質(zhì)（GOM）沉積為特征的小動(dòng)脈病。本例有CADASIL典型臨床特征，首先表現(xiàn)為情感障礙、認(rèn)知功能下降，后出現(xiàn)缺血性腦卒中，其認(rèn)知功能障礙呈階梯式進(jìn)展，無高血壓等明顯血管疾病危險(xiǎn)因素，頭顱磁共振影像學(xué)具有其特征性的顳葉白質(zhì)病變及外囊線狀高信號(hào)，有明確家族史，NOTCH3基因檢測(cè)提示多個(gè)外顯子存在突變。

目前關(guān)于CADASIL的確診病例報(bào)道較少，遺傳學(xué)檢測(cè)作為臨床篩查受倫理限制，但對(duì)于有典型CADASIL的臨床表現(xiàn)，有明確神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)，或具有陽性家族史，特別是無高血壓等血管疾病危險(xiǎn)

因素的腦血管病家族史患者[7]，遺傳學(xué)檢測(cè)有助于疾病明確診斷。該病尚無特效治療方法，目前使用的藥物主要有三類:（1）抗血小板聚集藥物；（2）血管平滑肌松弛藥物；（3）乙酰唑胺。但CADASIL為非動(dòng)脈硬化性血管病，因此多數(shù)學(xué)者不主張應(yīng)用抗血小板聚集藥物，且該藥增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]；血管平滑肌松弛劑加重腦部低灌注，該藥物使用仍有爭(zhēng)議；國外學(xué)者有使用乙酰唑胺治療本病，但仍缺乏遠(yuǎn)期療效的觀察。本病病情呈進(jìn)行性加重，患者預(yù)后差，多數(shù)死亡于發(fā)病20年內(nèi)。隨著NOTCH3基因突變引起CADASIL的確切機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，特異性的基因治療有可能實(shí)現(xiàn)。

[1] 王維治．神經(jīng)病學(xué)．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：1792

[2] Bohlega S．Novel mutation of the NOTCH3 gene in Arabic family with CADASIL．Neurol Int，2011，3（2）：e6

[3] 秦覓，吉婷婷，余成新.伴腦微出血的CADASIL（附1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（6）：562

[4] 馬舒貝，王蘇平，王曉虹.伴有聽力下降的CADASIL一家系報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2013，30（12）：1123

[5] Velizarova R，Mourand I，Serafini A，et al.Focal epilepsy as first symptom in CADASIL.Seizure，2011，20（6）:502

[6] Bentley，Wang T，Malik O，et al.CADASIL with cord involvement associated with a novel and atypical NOTCH3 mutation. Neurosurg Psychiatry，2011，82（8）:855

[7]張微微，尹維民.紀(jì)念 CADASIL病 20年.北京醫(yī)學(xué)，2013，35（10）：879

[8] Meschia JF，Worrall BB，Rich SS．Genetic susceptibility to ischemic stroke．Nat Rev Neural，2011，7（7）：369