張 哲(綜述)，鄭淑云(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱 150001)

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梅毒血清學(xué)固定的研究現(xiàn)狀

張 哲△(綜述)，鄭淑云※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱 150001)

梅毒血清學(xué)固定是指梅毒患者經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療后，血清滴度維持在低滴度不再下降的現(xiàn)象。其臨床具有較高的發(fā)生率，并且發(fā)生機(jī)制尚不明確。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行了大量研究總結(jié)，目前認(rèn)為可能與梅毒治療不規(guī)范、藥物選擇不當(dāng)、梅毒的病期、治療時(shí)梅毒血清抗體的基線滴度以及機(jī)體的免疫狀態(tài)相關(guān)。梅毒血清學(xué)固定是梅毒復(fù)發(fā)、胎兒宮內(nèi)感染以及發(fā)生神經(jīng)心血管梅毒的危險(xiǎn)因素。該文就其研究背景、概念，特別是病因、治療方面進(jìn)行綜述。

梅毒；血清滴度；梅毒血清學(xué)固定

梅毒是主要的性傳播疾病之一，近幾年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。日前其治療學(xué)的一個(gè)現(xiàn)象受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的普遍關(guān)注，即少數(shù)梅毒患者經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療后，其血清反應(yīng)滴度降低至低滴度，并長(zhǎng)期維持，不再陰轉(zhuǎn)，這種現(xiàn)象稱為梅毒血清學(xué)固定；梅毒血清學(xué)固定具有較高的發(fā)生率，各家學(xué)者報(bào)道不一，介于17.5%～28.1%[2-3]。對(duì)于梅毒血清學(xué)固定的影響因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從其產(chǎn)生機(jī)制、機(jī)體的免疫狀態(tài)、梅毒的型別、初始血清滴度及驅(qū)梅治療等方面進(jìn)行研究，但各抒己見，尚未統(tǒng)一定論；在治療學(xué)上，也無(wú)提高其治愈率的確切方法，因此血清學(xué)固定是梅毒治療學(xué)面臨的重大課題?，F(xiàn)就梅毒血清學(xué)固定的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 梅毒血清學(xué)滴度固定

目前對(duì)梅毒血清學(xué)固定的概念尚無(wú)統(tǒng)一定論。有學(xué)者認(rèn)為，早期梅毒治療后,按規(guī)定時(shí)間隨訪超過(guò)半年血清仍不轉(zhuǎn)陰,或者晚期梅毒治療后，如1年內(nèi)血清仍不轉(zhuǎn)陰稱為血清學(xué)固定[4]；也有學(xué)者認(rèn)為，早期梅毒經(jīng)治療后，超過(guò)2年血清不轉(zhuǎn)陰稱為血清學(xué)固定[5]。廖元興[6]總結(jié)各家經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為梅毒血清學(xué)固定必須具備3個(gè)條件：①梅毒患者均經(jīng)過(guò)正規(guī)的驅(qū)梅治療；②梅毒血清學(xué)滴度長(zhǎng)期維持在低滴度，不陰轉(zhuǎn)；③這種血清學(xué)陽(yáng)性狀態(tài)可持續(xù)1～3年(一期梅毒隨訪1年，二期及潛伏期梅毒隨訪2年，晚期隨訪3年)，甚至伴隨終身。

2 梅毒血清學(xué)固定的影響因素

2.1 治療時(shí)機(jī)與規(guī)范程度 早期梅毒治療量不足、治療不規(guī)則是產(chǎn)生梅毒血清學(xué)固定的重要影響因素。劉淮和劉景楨[7]指出，梅毒患者經(jīng)過(guò)充分足量的治療,大約有90%的早期梅毒患者可以達(dá)到根治的目的,其中血清陽(yáng)性下疳(一期梅毒典型臨床表現(xiàn))時(shí)期的治愈率可達(dá)100%，而二期梅毒的療效則較之明顯下降，治愈率不到90%，三期梅毒的治愈率則<60%。黎志剛和曾仁山[3]分析366例梅毒患者的臨床資料并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有103例發(fā)生血清學(xué)固定，其發(fā)生率為28.1%；103例血清學(xué)固定患者中，未積極治療的二期梅毒及潛伏期梅毒92例(89.3%)。因此，對(duì)于梅毒患者而言，早期足量規(guī)則治療，其治愈率高，反之則會(huì)產(chǎn)生較高的血清學(xué)固定現(xiàn)象。

2.2 驅(qū)梅藥物的選擇 目前有多種藥物被用于梅毒治療，但不同藥物的治愈率、梅毒血清學(xué)固定的發(fā)生率具有很大差異。胡蔚毅等[8]用6種抗生素治療早期梅毒，并對(duì)經(jīng)治患者1年后血清的陰轉(zhuǎn)率進(jìn)行了比較研究，其中，普魯卡因青霉素治療后陰轉(zhuǎn)率最高，為93.35%；頭孢曲松鈉和芐星青霉素治療后陰轉(zhuǎn)率分別為90.13%和88.31%；口服米諾環(huán)素和多西環(huán)素治療后陰轉(zhuǎn)率分別為87.33%和87.88%；而口服阿奇霉素治療早期梅毒陰轉(zhuǎn)率僅為68.54%，在6種抗生素中治療效果最差。另外，Hook等[9]采用口服不同劑量的阿奇霉素治療早期梅毒，并對(duì)其療效進(jìn)行對(duì)照研究,結(jié)果顯示，阿奇霉素2 g，每日2次口服，總有效率為94%，每日1次口服總有效率為83%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，藥物劑型、劑量、用藥方法對(duì)梅毒血清學(xué)固定的形成均具有一定程度影響。

2.3 病期、類型及基線滴度的影響 楊文林等[1]對(duì)74例處于不同分期的血清學(xué)固定患者進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)不同分期的梅毒，其血清學(xué)固定發(fā)生率不一，其中，潛伏期梅毒最高(40.5%)，二期次之(17.5%)，一期最少(3.8%)。張春艷[10]對(duì)46例梅毒血清學(xué)固定患者的統(tǒng)計(jì)分析，也顯示了與此相似的結(jié)果；其中潛伏期梅毒血清學(xué)固定37例，發(fā)生率最高，為80.4%，而二期梅毒和一期梅毒血清學(xué)固定發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)降低。此外，國(guó)外學(xué)者Tong等[11]認(rèn)為，梅毒血清學(xué)固定與治療時(shí)的初始基線滴度有關(guān)，并且與年齡、性別具有一定的相關(guān)性；其研究結(jié)果顯示，梅毒基線滴度為1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、≥1∶64，血清學(xué)固定發(fā)生率分別為：19.8%、29.9%、44.2%、50.9%、48.6%、35.8%、42.6%，說(shuō)明高基線滴度梅毒血清學(xué)固定的發(fā)生率高于低基線滴度；另外，研究還顯示，血清學(xué)固定發(fā)生率男性高于女性；年輕患者高于老年患者。國(guó)外也有報(bào)道，對(duì)501例治療后的梅毒患者隨訪觀察，其中有75 例患者梅毒血清滴度固定在6個(gè)月以上，快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(methods rapid plasma reagent,RPR)基線滴度>1∶32發(fā)生血清學(xué)固定的比例是RPR基線滴度<1∶32的6倍[12]。

2.4 復(fù)發(fā)和再感染 師金川等[13]對(duì)20例符合梅毒血清復(fù)發(fā)診斷的患者行腰椎穿刺抽取腦脊液，進(jìn)行常規(guī)RPR試驗(yàn)及梅毒螺旋體抗體明膠凝集(trepoonema pallidum particle assay,TPPA)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在20例血清復(fù)發(fā)患者中有5例為神經(jīng)梅毒，認(rèn)為部分患者梅毒血清復(fù)發(fā)的原因之一與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)。另外，梅毒患者在接受治療時(shí)，其性伴侶也應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行檢查和治療，否則將導(dǎo)致再感染，使梅毒血清滴度長(zhǎng)期不陰轉(zhuǎn)。國(guó)內(nèi)有2例復(fù)發(fā)和再感染導(dǎo)致RPR長(zhǎng)期未轉(zhuǎn)陰的報(bào)道[14]。國(guó)外亦有因再感染導(dǎo)致神經(jīng)梅毒患者血清學(xué)固定1例的報(bào)道[15]。

2.5 病原體累及神經(jīng) 段逸群和張偉明[16]認(rèn)為，從患病初期開始，梅毒螺旋體就可穿過(guò)血腦屏障或由威爾嘯-羅賓間隙進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如常規(guī)使用對(duì)血腦屏障穿透力差的芐星青霉素治療，腦脊液中的梅毒螺旋體不能獲得穩(wěn)定的殺滅濃度，導(dǎo)致神經(jīng)梅毒或無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒的發(fā)生，因此常規(guī)治療效果較差，以致梅毒血清滴度長(zhǎng)期不陰轉(zhuǎn)。黃珊珊等[17]對(duì)45例梅毒血清學(xué)固定患者進(jìn)行臨床及腦脊液綜合分析，其中7例患者有腦脊液異常改變，且7例患者均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱磁共振成像均未見異常，其中RPR陰性/TPPA陽(yáng)性者4例， RPR/TPPA均陽(yáng)性者3例；二期梅毒血清學(xué)固定中伴腦脊液異常者占33.33%(2/6)，潛伏期梅毒血清學(xué)固定伴有腦脊液異常者占13.16%(5/38)。楊日東等[18]對(duì)36例未經(jīng)治療且無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的梅毒(其中二期16例，隱性20例)患者進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢查，結(jié)果顯示，有19例(52.78%)患者腦脊液存在梅毒抗體陽(yáng)性，這說(shuō)明無(wú)癥狀的神經(jīng)梅毒占梅毒患者的概率較高。

2.6 合并其他導(dǎo)致生物性假陽(yáng)性的疾病 非梅毒螺旋體抗原血清試驗(yàn)是非特異性反應(yīng)，其實(shí)驗(yàn)所應(yīng)用的抗原與其他病原菌刺激機(jī)體所產(chǎn)生的抗體相結(jié)合也可呈陽(yáng)性反應(yīng)。若梅毒患者合并某種自身免疫性疾病或結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肝腎疾病、風(fēng)濕性心臟病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、人類免疫缺陷病毒感染以及靜脈吸毒等)，均可產(chǎn)生生物學(xué)假陽(yáng)性情況[19]。

2.7 細(xì)胞免疫失衡或免疫抑制 目前研究認(rèn)為，梅毒血清學(xué)固定與患者細(xì)胞免疫失衡或免疫抑制有關(guān)[20]。研究顯示，在抵抗梅毒螺旋體致病和保護(hù)人體免受螺旋體感染方面，主要是細(xì)胞免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用[21]。孫澍彬等[22]報(bào)道，梅毒血清學(xué)固定患者外周血CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的含量明顯高于對(duì)照組，并認(rèn)為只有當(dāng)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞處于相對(duì)平衡的狀態(tài)才能維持機(jī)體免疫功能的正常，從而增加梅毒螺旋體的清除率，減少血清學(xué)RPR固定的發(fā)生。另外，Salazar等[21]應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分離出早期梅毒患者中Th1細(xì)胞因子的信使RNA，從而推測(cè)Th1細(xì)胞的活化對(duì)局部梅毒螺旋體的清除可能會(huì)發(fā)揮促進(jìn)作用。

3 梅毒血清學(xué)固定的危害

3.1 復(fù)發(fā) 梅毒復(fù)發(fā)可分為血清復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)兩種。2010年，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心頒布的性病指南中，將梅毒血清復(fù)發(fā)定義為梅毒治療后6個(gè)月非梅毒螺旋體抗體滴度與治療時(shí)的基礎(chǔ)滴度或最高滴度相比呈4倍增長(zhǎng)[23]。由于部分血清學(xué)固定患者隱匿部位殘存少量梅毒螺旋體，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降或者病毒再次入血時(shí)，體內(nèi)血清RPR再度升高，甚至部分患者可出現(xiàn)臨床癥狀[24]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道，梅毒血清學(xué)固定者約35%可能重新發(fā)展成顯性梅毒，也有可能向晚期梅毒進(jìn)一步發(fā)展，造成全身多器官的損害[25]。

3.2 胎兒宮內(nèi)感染 妊娠早期開始(6周)，梅毒螺旋體就可以通過(guò)胎盤血和臍帶血引起胎兒宮內(nèi)感染，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、死產(chǎn)或娩出先天性梅毒兒。有學(xué)者對(duì)567例隱性梅毒孕婦所產(chǎn)新生兒進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，所分娩的567例新生兒中，先天梅毒10例，TPPA/RPR均陽(yáng)性者432例，TPPA陽(yáng)性者102例，TPPA/RPR均陰性者23例[26-27]。王玨等[28]報(bào)道，處于早期梅毒階段的母親，出現(xiàn)梅毒螺旋體血癥時(shí)，胎兒感染率達(dá)100%，母親患梅毒2年后胎兒的感染率可能會(huì)降低，但是母體感染4年后胎傳率仍可高達(dá)70%。由于梅毒血清學(xué)固定的患者易復(fù)發(fā)，故血清學(xué)固定的孕婦導(dǎo)致胎傳梅毒的概率也隨之升高。

3.3 對(duì)患者心理及精神造成負(fù)擔(dān) 梅毒屬于性傳播疾病，患者羞于啟齒，血清學(xué)陰轉(zhuǎn)困難，對(duì)其精神和心理會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。

4 梅毒血清學(xué)固定的治療

4.1 基本治療 首先要詳細(xì)了解病史、治療經(jīng)過(guò)(包括驅(qū)梅藥物、劑量、療程等)，梅毒患者前期驅(qū)梅治療不規(guī)則時(shí)要做一次正規(guī)的青霉素補(bǔ)治。其次，尋找梅毒螺旋體的隱匿感染，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)和骨梅毒的檢查。另外，對(duì)于梅毒血清學(xué)固定的患者，應(yīng)該積極檢測(cè)抗核抗體系列、補(bǔ)體系列、免疫球蛋白、腫瘤系列等相關(guān)檢查，以排除腫瘤或者風(fēng)濕免疫疾病的存在。

4.2 藥物選擇 對(duì)于血清學(xué)固定患者，常用的驅(qū)梅藥物為頭孢曲松鈉、水劑青霉素、普魯卡因青霉素。不少學(xué)者對(duì)其治療方法及療效也做了深入的調(diào)查研究。施辛和戚寶康[29]對(duì)41例早期梅毒血清學(xué)固定患者給予頭孢曲松鈉2.0 g，每日1次，持續(xù)治療15 d，6個(gè)月后治愈率達(dá)95.83%。另外，陳嵐等[30]選擇血清學(xué)固定梅毒患者37例，給予大劑量水劑青霉素，每日2400 萬(wàn)U，分6次靜脈滴注，連續(xù)14 d，然后再給予芐星青霉素，每周240萬(wàn)U肌內(nèi)注射，共3 次；結(jié)果治療9個(gè)月后血清RPR試驗(yàn)滴度下降2個(gè)以上稀釋度的比例為94.6%。

4.3 免疫調(diào)節(jié)劑等輔助驅(qū)梅治療 國(guó)內(nèi)外均有聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療梅毒血清學(xué)固定取得較好療效的報(bào)道。謝博[31]的治療經(jīng)驗(yàn)顯示，聯(lián)合匹多莫德口服治療梅毒血清學(xué)固定可以顯著增加療效；國(guó)外也有聯(lián)合卡介菌多糖核酸或胸腺五肽治療取得了良好治療效果的報(bào)道[20]。免疫調(diào)節(jié)劑能刺激T淋巴細(xì)胞增殖，繼而使吞噬細(xì)胞增殖活化，使抑制的免疫系統(tǒng)得以恢復(fù)。

5 小 結(jié)

梅毒血清學(xué)固定是多因素共同作用的結(jié)果，主要與其臨床分期、治療的規(guī)范程度、驅(qū)梅藥物的選擇及機(jī)體自身的免疫力有關(guān)。早期診斷、及早治療、規(guī)范藥物、足療程、足劑量、聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，可以顯著降低梅毒血清學(xué)固定的發(fā)生率。另外，有關(guān)梅毒血清學(xué)固定的基礎(chǔ)研究及神經(jīng)梅毒的診斷治療方面文獻(xiàn)報(bào)道尚少，存在缺乏隨機(jī)對(duì)照及樣本量少等問(wèn)題。因此，梅毒血清學(xué)固定在其基礎(chǔ)研究及神經(jīng)梅毒的診斷治療方面尚需進(jìn)一步探究。

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The Research Status of the Syphilis Serofast

ZHANGZhe,ZHENGShu-yun.

(DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Syphilis serofast(SSF) is a medical phenomenon,i.e.the serum titer remains on a low level without further decline after treatment.It has a high clinical incidence while the pathogenesis is still not very clear.In recent years,scholars at home and abroad have conducted a number of studies on this phenomenon.It′s currently considered that it may be associated with unstandardized syphilis treatment,improper drug selection,syphilis stage,syphilis serum antibody titers baseline during treatment,and the immune status of the body.SSF is a threat of recurrence,intrauterine infection,cardiovascular syphilis and neurosyphilis.Here is to make a review of the background and concepts of SSF,especially the cause and its treatment.

Syphilis； Serum titer； Syphilis serofast

R759

A

1006-2084(2015)12-2154-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.015

2014-08-14

2014-11-10 編輯：鄭雪