陳　晨(綜述)，王聯(lián)發(fā)(審校)

(解放軍第一○五醫(yī)院心內(nèi)二科，合肥 230031)

他汀類藥物防治心房顫動(dòng)的機(jī)制進(jìn)展

陳晨(綜述)，王聯(lián)發(fā)※(審校)

(解放軍第一○五醫(yī)院心內(nèi)二科，合肥 230031)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床常見的心律失常之一。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來研究顯示他汀類藥物具有多效性，不僅可以降低血脂，治療高膽固醇血癥，而且還可以改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥及抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制心肌重構(gòu)及心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重構(gòu)及調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能等一系列獨(dú)立于降脂作用以外的作用[1]。薈萃分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，他汀類藥物對(duì)房顫的發(fā)生起保護(hù)作用[2]?，F(xiàn)就他汀類藥物防治房顫的可能機(jī)制予以綜述。

1心臟電生理作用

1.1抑制鈣離子超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載是房顫發(fā)生過程中的主要特征性變化。鈣超載一方面刺激線粒體鈣泵攝鈣，使胞質(zhì)內(nèi)鈣向線粒體轉(zhuǎn)移，過多的鈣離子與線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物結(jié)合生成不溶性磷酸鈣，引起線粒體代謝異常、腺苷三磷酸生成減少，產(chǎn)生肌小節(jié)缺失、肌溶解，導(dǎo)致心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心房肌收縮功能減退；另一方面，細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，可通過觸發(fā)負(fù)反饋機(jī)制，使得鈣通道失活，L型鈣離子通道電流密度降低，改變心房電生理特性，發(fā)生電重構(gòu)和興奮收縮耦聯(lián)障礙[3]。心肌細(xì)胞膜的L型鈣通道的鈣離子電流在房顫鈣超載的過程中起重要作用，Brundel等[4]證實(shí)在快速起搏的幾小時(shí)內(nèi)，離子通道和電流密度呈平行改變，而且L型鈣離子通道的縮短被證明是動(dòng)作電位時(shí)程縮短和頻率適應(yīng)性改變的主要原因。Shiroshita-Takeshita等[5]的研究顯示，大劑量辛伐他汀可以抑制犬慢性心房電重構(gòu)和心動(dòng)過速對(duì)房顫的促發(fā)作用，其機(jī)制與抑制長期心動(dòng)過速所致的L型鈣離子通道的α亞單位蛋白的變化有關(guān)。

1.2增加瞬時(shí)外向鉀電流瞬時(shí)外向鉀通道主要分布在心房肌、蒲肯野細(xì)胞和心外膜下心肌等處, 通過它的電流為瞬時(shí)外向鉀通道電流；鉀通道電流在去極化早期被激活，主要影響動(dòng)作電位1相復(fù)極和動(dòng)作電位時(shí)程[6-7]。Yue等[8]通過動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，房顫后心房肌細(xì)胞膜上鉀通道電流的表達(dá)明顯下降。研究表明，辛伐他汀預(yù)處理可改善鉀通道電流的下降程度，恢復(fù)動(dòng)作電位時(shí)程，逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，從而產(chǎn)生抗心律失常作用[9]。

2抗炎、抗氧化

房顫的發(fā)生、維持與炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系，炎癥可致心房肌細(xì)胞變性、纖維化、壞死、凋亡，有利于心房內(nèi)折返的形成，促進(jìn)心房肌組織重構(gòu)和電重構(gòu)[10]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)能獨(dú)立預(yù)測術(shù)后房顫[11]，而腫瘤壞死因子可通過誘導(dǎo)激活核因子κB產(chǎn)生多效促炎作用[12],引起心房重構(gòu)。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) 作為一種重要的炎性標(biāo)志物，由細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6所誘導(dǎo)，參與局部或全身炎癥反應(yīng)。有研究證實(shí)，CRP水平是肺靜脈電隔離后房顫的預(yù)測指標(biāo)[13]。Watanabe等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平的增高可引起心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)，并可啟動(dòng)和維持房顫。阿托伐他汀可減慢術(shù)后高敏CRP(hs-CRP)升高的速度，降低其峰值，加快恢復(fù)，從而減少炎癥所致的房顫復(fù)發(fā)[15]。研究表明，他汀類藥物通過降低炎性因子(如白細(xì)胞介素6、CRP、腫瘤壞死因子)水平，減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用等抗炎機(jī)制，抑制房顫引發(fā)的心房重構(gòu)；氧化應(yīng)激可引發(fā)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，通過氧自由基改變心房肌細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)心房肌間質(zhì)纖維增生，促發(fā)和維持房顫[5,16-17]。他汀類藥物可通過抑制racl、nox-1等還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物亞單位，激活過氧化氫酶而減少活性氧類生成，最終達(dá)到抗氧化作用[18]。最近研究發(fā)現(xiàn)，人冠狀動(dòng)脈中，氟伐他汀可以激活核因子E2相關(guān)因子2，使抗氧化反應(yīng)元件驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄活性升高而介導(dǎo)抗氧化作用[19]。

3抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在房顫的發(fā)病中起主要作用[20]。房顫患者的心房局部血管緊張素轉(zhuǎn)化酶表達(dá)明顯增高，并由此增加血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ能夠在房顫的重構(gòu)過程中通過AT1和AT2受體直接參與[21]。Tesfamariam等[22]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和阿托伐他汀可降低因血管緊張素Ⅱ和苯腎上腺素引起的鈣離子電流增加的作用，抑制血管緊張素Ⅱ引起的細(xì)胞內(nèi)瞬時(shí)鈣離子峰高。Luo等[23]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，改善心房重構(gòu)。Yagi等[24]通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可減輕血管緊張素Ⅱ灌注造成的心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)，同時(shí)降低房顫的發(fā)生率。

4改善自主神經(jīng)功能

心臟自主神經(jīng)在持續(xù)性房顫的發(fā)生和維持中起重要作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，刺激迷走神經(jīng)可以使迷走神經(jīng)張力增高、竇房結(jié)自律性降低、房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，從而使心房肌動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期縮短，進(jìn)而縮短折返周長；同時(shí)可在心房內(nèi)形成微折返，導(dǎo)致房顫的發(fā)生和維持，而房顫也會(huì)對(duì)心房內(nèi)迷走神經(jīng)的分布及其作用產(chǎn)生影響，使迷走神經(jīng)張力增高，進(jìn)一步促進(jìn)房顫的維持[25]。Pliquett等[26]發(fā)現(xiàn)，大劑量斯托伐他汀能明顯降低心力衰竭兔的自主神經(jīng)活性。

5改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少血管內(nèi)血栓形成

近年來，研究表明，房顫的發(fā)生與心肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、一氧化氮合酶的表達(dá)下降有關(guān)[27-28]。他汀類藥物可明顯改善內(nèi)皮細(xì)胞功能而不依賴于調(diào)脂作用[29]。Chirkov等[30]在對(duì)穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可提高一氧化氮合酶的表達(dá)和功能，預(yù)防房顫的發(fā)生。房顫易形成血栓，栓子脫落可阻塞腦部血管，出現(xiàn)腦栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可致死、致殘。辛伐他汀可降低栓塞事件的發(fā)生率，其機(jī)制可能與降低血清hs-CRP水平及穩(wěn)定粥樣斑塊等作用有關(guān)[31]。

6小結(jié)

目前臨床證據(jù)顯示，他汀類藥物具有獨(dú)立于調(diào)脂之外的多重效應(yīng)，通過多種途徑防治房顫。其應(yīng)用范圍正在逐步拓寬，進(jìn)一步研究房顫的發(fā)病機(jī)制，不斷探討他汀類藥物的抗心律失常作用，可使眾多房顫患者及心血管疾病高危人群獲益。同時(shí)，他汀類藥物的抗心律失常作用與用量的關(guān)系，不同他汀類藥物的藥理作用是否導(dǎo)致其多效性存在差別，其帶來的臨床獲益與其可能帶來的不良反應(yīng)等都有待進(jìn)一步深入研究。

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摘要：心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一。房顫使心房發(fā)生電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而心房重構(gòu)的發(fā)生同時(shí)加重房顫的發(fā)生及維持。目前研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有潛在的抗心律失常作用，能有效降低房顫的發(fā)生，并可預(yù)防房顫引起的血栓栓塞性疾病。其作用機(jī)制可能與改變心肌離子通道與載體、抗炎抗氧化作用、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、改善自主神經(jīng)功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及減少血管內(nèi)血栓形成等有關(guān)。

關(guān)鍵詞:心房顫動(dòng);他汀類藥物;機(jī)制

Recent Studies on the Mechanisms of Statins in the Control of Atrial FibrillationCHENChen，WANGLian-fa.(DepartmentofCardiology，No.105HospitalofChinesePeoplesLiberationArmy，Hefei230031，China)

Abstract:Atrial fibrillation(AF) is one of the most common kinds of arrhythmia encountered in clinical practice．AF can lead to the electrical and structural remodeling of the atrium,and the remodeling of the atrium will exacerbate the incidence and sustention of AF.Recent studies have showed that statins have potential effect against AF,they can effectively reduce the incidence of AF and prevent the thromboembolic diseases caused by AF.The possible mechanisms may include:alteration of cardiac ion channels and carriers,anti-inflammatory and antioxidant effects,inhibition of the system activity of renin-angiotensin,improvement of vascular endothelial cell function and reduction of intravascular thrombosis,etc.

Key words:Atrial fibrillation; Statins; Mechanisms

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-09-29編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.041

中圖分類號(hào)：R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)06-1066-03