劉　超(綜述)，杜萬紅(審校)

(解放軍第一六三醫(yī)院老年病科，長沙 410003)

?

糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制的研究進展

劉超※(綜述)，杜萬紅(審校)

(解放軍第一六三醫(yī)院老年病科，長沙 410003)

摘要：多項流行病學研究證實，糖尿病是包括心肌梗死、卒中、外周血管疾病及心力衰竭在內(nèi)的各種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素。糖尿病患者中動脈粥樣硬化和心血管疾病患病率逐漸升高，可能是多種因素所致。在這個過程中可能的機制包括直接和間接影響高血糖和糖基化終末產(chǎn)物、血管內(nèi)皮功能受損、增加亞臨床炎癥和血栓形成和纖溶異常。因此，為了減少糖尿病的衛(wèi)生負擔有必要積極地預(yù)防和治療心血管疾病。

關(guān)鍵詞：糖基化終末產(chǎn)物；血管內(nèi)皮功能受損；炎癥；血栓；纖溶

據(jù)估計，糖尿病患者全因死亡人數(shù)65%是由于心血管疾病所致[1]。最近，一個102項前瞻性研究共7000人的薈萃分析結(jié)果顯示，獨立于其他傳統(tǒng)危險因素，糖尿病賦予一個廣泛血管疾病的風險增加2倍[2]。多個流行病學研究表明，血糖控制差和微血管及大血管病變的風險增加之間存在關(guān)聯(lián)。最近幾項研究，如ACCORD[3]、ADVANCE[4]、VADT[5]的觀測數(shù)據(jù)將血糖控制較差與糖尿病患者心血管事件高風險聯(lián)系起來，其旨在評估強化血糖控制到正?；蚪咏Ｋ剑愿纳菩难苁录l(fā)生這一策略是否可行。該文就糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制的研究綜述如下。

1血管內(nèi)皮功能受損

最早發(fā)現(xiàn)的動脈粥樣硬化病變發(fā)病機制是血管內(nèi)皮功能的受損，其與胰島素抵抗緊密相關(guān)[6-7]。研究證實，在胰島素的作用下腿部骨骼肌可以出現(xiàn)葡萄糖利用率和血流量的增加，并且胰島素刺激產(chǎn)生的作用存在劑量依賴性。胰島素的血管舒張作用是依賴于一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成，應(yīng)用一氧化氮合酶抑制劑 NG-甲基-L-精氨酸來阻斷胰島素介導(dǎo)的血流增加同時可以阻斷葡萄糖的攝取[8]。因此，胰島素對血管的作用包括控制骨骼肌血管的血流速度以及調(diào)節(jié)骨骼肌中參與胰島素作用的限速酶[9]。事實上，NO所致的血流量增加在胰島素刺激導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖攝取增加這一現(xiàn)象中，其作用可占25%～40%[10]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)依賴的胰島素信號通路在內(nèi)皮細胞有關(guān)NO生成機制與骨骼肌中促進葡萄糖攝取的機制中有著驚人的相似之處。胰島素刺激的葡萄糖攝取需要PI3K依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括胰島素受體底物1、PI3K、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶以及胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4易位所需的下游效應(yīng)物。PI3K的活化是必要的，但不會產(chǎn)生足以導(dǎo)致血管舒張的NO。Shc/Ras/絲裂原活化蛋白激酶通路是一個獨特的非代謝的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這一通路可以調(diào)節(jié)血管收縮劑內(nèi)皮素1的分泌，而內(nèi)皮素1是目前最強的血管收縮劑。同時AMP通路也調(diào)節(jié)血管細胞黏附分子1的分泌、生長和有絲分裂。胰島素抵抗特征在于特定因子介導(dǎo)的PI3K依賴的信號通路出現(xiàn)功能損害，這些促炎細胞因子包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素(interleukin,IL)1β、IL-6及C反應(yīng)蛋白等。這些因子所致的PI3K信號通路功能障礙在血管內(nèi)皮細胞可能會導(dǎo)致NO產(chǎn)生和葡萄糖攝取失衡，胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙。

高血糖抑制NO的產(chǎn)生，由于胰島素的抗脂解作用下降導(dǎo)致非酯化脂肪酸水平升高，高血糖同時增加了活性氧自由基的生成，而后者又導(dǎo)致NO的合成減少[11]。高血糖亦增加了內(nèi)皮素1的生成[10]。此外，糖尿病可引起NO介導(dǎo)的血管舒張異常所致的血管平滑肌細胞功能受損，同時增加內(nèi)皮素1、血管緊張素Ⅱ以及血纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)水平。因此，與糖尿病前期狀態(tài)相比，在高血糖狀態(tài)下PI3K途徑下調(diào)和Shc/Ras/絲裂原活化蛋白激酶信號通路上調(diào)進一步增加[12]。

2亞臨床炎癥

輕度炎癥與胰島素抵抗相關(guān)，同時參與了2型糖尿病的發(fā)病機制[13]。炎癥和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是緊密相連的，兩者均導(dǎo)致胰島素抵抗與內(nèi)皮功能障礙，后者又可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的產(chǎn)生。脂肪組織是一個活躍的內(nèi)分泌和旁分泌器官，釋放大量的細胞因子和生物活性介質(zhì)，如瘦素、脂聯(lián)素、IL-6和腫瘤壞死因子α，這些細胞因子和介質(zhì)影響胰島素抵抗、炎癥及動脈粥樣硬化[14]。肥胖也與更廣義、更系統(tǒng)化的炎癥相關(guān)，其中包括循環(huán)炎癥蛋白(如C反應(yīng)蛋白)、IL-6、PAI-1、P選擇素、血管細胞黏附分子1和纖維蛋白原所致的全身性炎癥。黏附分子的表達是由促炎細胞因子誘導(dǎo)的，這些因子包括IL-1β、腫瘤壞死因子α以及IL-6作用于肝臟所產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白[15]。研究表明，在2型糖尿病患者的后代中具有糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病高危風險的個體存在胰島素抵抗、過量的腹內(nèi)脂肪量、低脂聯(lián)素血癥、葡萄糖和能量代謝的多個缺陷[16]。研究亦發(fā)現(xiàn)，在這些糖尿病前期患者中存在高水平的高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-1β、IL-1受體拮抗劑和黏附分子(P選擇素、細胞間黏附分子1)，表明存在輕度炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙的標志物是2型糖尿病和心血管疾病高危人群的特征性表現(xiàn)[16]。

3脂肪細胞因子

一些脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α、IL-6、抵抗素、內(nèi)脂素及視黃醇結(jié)合蛋白4，已被認為與胰島素抵抗相關(guān)[14]。脂聯(lián)素具有重要的抗動脈粥樣硬化、降糖和抗炎的特性，并在脂肪細胞中大量表達。在存在過量的腹內(nèi)脂肪的個體中，低脂聯(lián)素水平可能被解釋為內(nèi)臟脂肪腫瘤壞死因子α的分泌增加所致，而高脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)[17]。脂聯(lián)素通過抑制核因子κB活化進而抑制細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子1和E-選擇素的表達，因而存在一定的抗動脈粥樣硬化和抗炎的特性。

4動脈粥樣硬化血脂異常

胰島素抵抗和2型糖尿病都與脂質(zhì)和脂蛋白的一些變化有關(guān)。研究者通過應(yīng)用正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)來檢測不同程度的糖耐量患者的胰島素抵抗水平[18]。與胰島素敏感性高的受試者相比，胰島素抵抗的個體存在總?cè)８视?、極低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低。同時發(fā)現(xiàn)，無論是在空腹或餐后狀態(tài)，富含三酰甘油的脂蛋白水平升高都是2型糖尿病患者的特征表現(xiàn)(極低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的代謝產(chǎn)物及乳糜微粒殘余)[19]。2型糖尿病患者血脂異常的另一個特點是在患者中存在高密度脂蛋白膽固醇水平較低，這與總的極低密度脂蛋白、三酰甘油水平較高有關(guān)。而脂質(zhì)代謝最根本的缺點是肝臟過度生成極低密度脂蛋白顆粒，特別是極低密度脂蛋白1。過度生成的脂蛋白顆粒引起了一系列的脂蛋白中的其他變動，導(dǎo)致殘余顆粒、小而密的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平升高及高密度脂蛋白膽固醇水平降低。除降低高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白AI水平外，2型糖尿病患者還存在HDL顆粒的大小和組成的異常(粒子數(shù)減少，顆粒組成的變化)[20]。高密度脂蛋白和載脂蛋白AI水平的減少促進血管壁中膽固醇的沉積進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。2型糖尿病患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平通常是正常的，但其LDL顆粒的成分發(fā)生變化(小而密的LDL、三酰甘油水平高及氧化修飾的LDL顆粒)，同時其LDL顆粒數(shù)量是增加的[19]。因為每個LDL顆粒包含一個載脂蛋白B分子，2型糖尿病患者也存在載脂蛋白B水平增加，LDL顆粒數(shù)量增加可能是造成動脈粥樣硬化的原因之一[20]。小而密的LDL顆?？梢匝杆龠M入動脈壁，并可能對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性作用，進而導(dǎo)致促凝因素的進一步生成，與大的浮力微粒相比，更容易氧化。極低密度脂蛋白-三酰甘油水平是2型糖尿病患者LDL大小的主要預(yù)測因子。

5血栓和纖溶

胰島素抵抗和糖尿病都與血栓危險(凝血因子Ⅶ、Ⅻ和纖維蛋白原)相關(guān)，同時也都與高濃度的纖溶抑制物PAI-1所致的纖溶抑制有關(guān)。在胰島素抵抗狀態(tài)下，內(nèi)皮功能受損抑制NO的生成和前列環(huán)素的合成，同時血小板易于聚集。高血糖和糖基化導(dǎo)致高凝狀態(tài)的形成，而后者可以抵抗纖維蛋白溶解[19]。高水平的PAI-1已被證明是獨立于肥胖和血糖控制差之外的與胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān)的危險因子[18]。

除了這些機制外，糖尿病患者往往有與胰島素抵抗密切相關(guān)的心血管疾病危險因素，包括高血壓和向心性肥胖。努力降低糖尿病患者心血管疾病的風險主要包括致力于解決這些病理生理異常的策略。這些策略包括生活方式干預(yù)、防止肥胖、體育鍛煉、適當控制血壓、對動脈粥樣硬化血脂異常的治療以及適當?shù)目寡“迥壑委煹取?/p>

6小結(jié)

綜上的幾種機制可能是這些臨床試驗(ACCORD[3]、ADVANCE[4]、VADT[5])出現(xiàn)陰性結(jié)果的理論依據(jù)，但其中一個重要的原因是低血糖以及降糖方案局限性或不良反應(yīng)所造成的不良后果抵消了強化降糖的獲益。在ACCORD[3]試驗中，強化血糖控制組的嚴重低血糖的風險高出3倍。同樣，除了低血糖，體質(zhì)量增加與胰島素、磺酰脲和噻唑烷二酮類藥物(噻唑烷二酮類)的不良反應(yīng)也可能會抵消任何潛在的好處?？傊ㄟ^闡述上述機制可以對臨床工作及臨床思維起到一定的效果。

參考文獻

[1]Arakawa M,Mita T,Azuma K,etal.Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist,exendin-4[J].Diabetes，2010，59(4):1030-1037.

[2]Emerging Risk Factors Collaboration,Sarwar N,Gao P,etal.Diabetes mellitus,fasting blood glucose concentration,and risk of vascular disease:a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies[J].Lancet，2010，375(9733):2215-2222.

[3]Duckworth W,Abraira C,Moritz T,etal.Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2009，360(2):129-139.

[4]Patel A,MacMahon S,Chalmers J,etal.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med， 2008，358(24):2560-2572.

[5]Gerstein HC,Miller ME,Byington RP,etal.Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2008，358(24):2545-2559.

[6]Egan JM,Bulotta A,Hui H,etal.GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells[J].Diabetes Metab Res Rev, 2003,19(4):115-123.

[7]Rosenstock J,Baron MA,Dejager S,etal.Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes:a 24-week,double-blind, randomized trial[J].Diabetes Care, 2007,30(6):217-223.

[8]DeFronzo RA,Ratner RE,Han J,etal.Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(3):1092-1100.

[9]Horton ES,Silberman C,Davis KL,etal.Weight loss,glycemic control,and changes in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database[J].Diabetes Care, 2010,33(1):1759-1765.

[10]Nauck M,Frid A,Hermansen K,etal.Efficacy and safety comparison of liraglutide,glimepiride,and placebo,all in combination with metformin, in type 2 diabetes:the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J].Diabetes Care, 2009,32(7):84-90.

[11]Okerson T,Yan P,Stonehouse A,etal.Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes[J].Am J Hypertens, 2010,23(4):334-339.

[12]Gutzwiller JP,Tschopp S,Bock A,etal.Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(5):3055-3061.

[13]Nystrom T,Gutniak MK,Zhang Q,etal.Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287(2):E1209-E1215.

[14]Liu H,Dear AE,Knudsen LB,etal.A long-acting glucagon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules[J].J Endocrinol,2009,201(8):59-66.

[15]Oeseburg H,de Boer RA,Buikema H,etal.Glucagon-like peptide 1 prevents reactive oxygen species-induced endothelial cell senescence through the activation of protein kinase A[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(2):1407-1414.

[16]Fadini GP,Boscaro E,Albiero M,etal.The oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes:possible role of stromal-derived factor-1alpha[J].Diabetes Care, 2010,33(5):1607-1609.

[17]Fadini GP,de Kreutzenberg S,Agostini C,etal.Low CD34+cell count and metabolic syndrome synergistically increase the risk of adverse outcomes[J]. Atherosclerosis,2009,207(1):213-219.

[18]Bose AK,Mocanu MM,Carr RD,etal.Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury[J].Diabetes, 2005,54(3):146-151.

[19]Timmers L,Henriques JP,de Kleijn DP,etal.Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(10):501-510.

[20]Noyan-Ashraf MH,Momen MA,Ban K,etal.GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice[J].Diabetes,2009,58(2):975-983.

Research Progress on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease in Patients with Diabetes

LIUChao,DUWan-hong.

(DepartmentofGeriatrics,No. 163HospitalofPeople′sLiberationArmy,Changsha410003,China)

Abstract：It has been demonstrated by multiple epidemiologic studies that diabetes is a major risk factor for the incidence and development of all kinds of cardiovascular diseases,including myocardial infarction,stroke,peripheral vascular disease,and heart failure.Incidence rates of atherosclerosis and cardiovascular diseases in patients with diabetes have been gradually increasing,and the causes are multifactorial.Potential mechanisms involved in this process include the direct and indirect effects of hyperglycemia and advanced glycation end products,impaired endothelial function,increased subclinical inflammation,and abnormalities of thrombosis and fibrinolysis.Therefore,it is necessary to positively prevent and treat cardiovascular diseases in order to release the burden of healthcare for diabetes patients.

Key words：Advanced glycation end products; Impaired endothelial function; Inflammation; Thrombosis, Fibrinolysis

收稿日期：2013-12-16修回日期：2014-05-12編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.040

中圖分類號：R541； R587

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0103-03