余溪洋(綜述),徐　兵(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒外科，合肥 230001)

病毒感染與小兒腸套疊病因的關(guān)系

余溪洋△(綜述),徐兵※(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒外科，合肥 230001)

腸套疊是嬰幼兒期引起腸梗阻最常見(jiàn)的原因，多由回腸經(jīng)過(guò)回盲部套入結(jié)腸而阻塞腸管。本病主要發(fā)生于4～10個(gè)月的兒童[1]，其具體發(fā)病原因及機(jī)制到目前為止尚不完全清楚，一般認(rèn)為原發(fā)性腸套疊與飲食改變、解剖因素、病毒感染、腸道痙攣和免疫反應(yīng)等有關(guān)。這些因素常引起患兒回盲部解剖位置、形態(tài)和功能發(fā)生改變(如淋巴結(jié)腫大、腸壁增厚、炎癥、痙攣、水腫)，導(dǎo)致腸功能紊亂，持續(xù)性痙攣的腸管環(huán)肌失去節(jié)律性致蠕動(dòng)異常而誘發(fā)腸套疊[2]。病毒感染學(xué)說(shuō)一直倍受關(guān)注，現(xiàn)就一些與腸套疊發(fā)病相關(guān)的熱門(mén)病毒綜述如下。

1輪狀病毒

輪狀病毒屬于RNA基因組片段病毒，我國(guó)輪狀病毒G血清型主要以G3為主，輪狀病毒P基因型則是以P8優(yōu)勢(shì)株[3]。早在20世紀(jì)70年代，Konno等[4]從腸套疊患兒糞便中檢測(cè)出輪狀病毒，并認(rèn)為輪狀病毒感染與腸套疊可能存在聯(lián)系。Robinson等[5]采用分組對(duì)照方法測(cè)量嬰幼兒的回腸壁厚度和腸系膜淋巴結(jié)大小后發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染期間患兒末端回腸壁增厚和系膜淋巴結(jié)腫大，提示輪狀病毒感染可能引起腸套疊。國(guó)內(nèi)學(xué)者張健等[6]用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試驗(yàn)及聚丙烯酰胺凝膠電泳等病毒學(xué)方法顯示，80例腸套疊患兒中輪狀病毒感染24例，檢出率為30%，認(rèn)為輪狀病毒感染導(dǎo)致腹瀉時(shí)較易引起腸套疊的發(fā)生。然而趙長(zhǎng)安等[7]對(duì)150例兒童分組行糞便輪狀病毒檢測(cè)(72例明確診斷為腸套疊，78例為健康兒童)，結(jié)果顯示腸套疊組聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測(cè)均為陰性，健康兒童組中發(fā)現(xiàn)1例感染輪狀病毒。兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為輪狀病毒的感染具有顯著的季節(jié)性特點(diǎn)，其并不能引起小兒原發(fā)性腸套疊的發(fā)生。所以感染輪狀病毒是否在嬰幼兒原發(fā)性腸套疊發(fā)病中起作用，目前仍存在爭(zhēng)論。

近年來(lái)，輪狀病毒疫苗的開(kāi)發(fā)及利用對(duì)預(yù)防嬰幼兒腸套疊發(fā)生的作用受到很大關(guān)注。接種輪狀病毒疫苗被認(rèn)為可誘發(fā)嬰幼兒原發(fā)性腸疊的發(fā)生，疫苗的研發(fā)與應(yīng)用曾一度受到影響?，F(xiàn)存的輪狀病毒疫苗有觸發(fā)嬰幼兒原發(fā)性發(fā)腸套疊的可能性，發(fā)生率約為1/10 000，這與口服3劑次疫苗的第1劑次有關(guān)，并且在>3個(gè)月齡的嬰兒中危險(xiǎn)性最大[8]。Carlin等[9]采用大量自身對(duì)照和病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)在接種RV1、Rotarix、RV5、RotaTeq等常用疫苗1～7 d后可增加腸套疊發(fā)生的危險(xiǎn)性，約10萬(wàn)劑次就有額外增加的6例腸套疊患兒，認(rèn)為盡管接種疫苗有增加腸套疊發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但總體來(lái)說(shuō)利大于弊，因?yàn)槊磕甓紩?huì)減少約6500次因患腸套疊而引起的住院次數(shù)。Weintraub等[10]和Yih等[11]通過(guò)大量對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，每接種免疫10萬(wàn)劑次約額外增加1～5例腸套疊病例，而能減少53 000～170 000次住院或門(mén)診量，結(jié)果證實(shí)接種輪狀病毒疫苗對(duì)預(yù)防腸套疊是大有裨益的。目前為止，研究已經(jīng)確定接種輪狀病毒疫苗引起腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)是比較低的，疫苗現(xiàn)在已經(jīng)在全球中高收入的45個(gè)國(guó)家開(kāi)始應(yīng)用，亞非一些國(guó)家在未來(lái)的3～5年也將推廣[12-14]。接種輪狀病毒疫苗后引發(fā)腸套疊的致病機(jī)制也沒(méi)有完全合理的說(shuō)明，需要繼續(xù)關(guān)注腸套疊基礎(chǔ)發(fā)病率及流行病學(xué)研究，不斷評(píng)估輪狀病毒疫苗的安全性及實(shí)用性。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為輪狀病毒疫苗應(yīng)納入所有國(guó)家的免疫計(jì)劃并優(yōu)先考慮，若接種疫苗后有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或者有較重免疫缺陷的患兒則不能接種疫苗,如果有腸套疊或腸畸形以及急性嚴(yán)重疾病病史的兒童，接種時(shí)應(yīng)引起高度警惕[8]。

2腺病毒

腺病毒是一種與多種疾病相關(guān)的病毒，人類(lèi)腺病毒在共同生物學(xué)、形態(tài)學(xué)、遺傳特性上劃分為6種(A～F)[15]。目前公認(rèn)腺病毒感染可能是原發(fā)性腸套疊的病因之一， 而腺病毒感染后腸系膜淋巴結(jié)腫大和腸壁水腫，可能是感染后發(fā)生腸套疊的病理基礎(chǔ)[7]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于感染腺病毒后誘發(fā)小兒腸套疊的研究結(jié)論持支持態(tài)度。早在20世紀(jì)60年代，Bell和 Steyn[16]從腸套疊患兒腫大的腸系膜淋巴結(jié)檢測(cè)出腺病毒(11例/17例)，健康對(duì)照組檢出率較低，認(rèn)為兒童腸套疊與腺病毒感染關(guān)系密切。Guarner等[15]用免疫組織化學(xué)的方法在12例腸套疊患兒標(biāo)本的腸上皮細(xì)胞中檢測(cè)到4例有腺病毒感染(33%)，得出C型腺病毒在發(fā)生腸套疊中起主要作用的結(jié)論。Arbizu等[17]在腸套疊患兒壞死的腸黏膜上皮發(fā)現(xiàn)腺病毒包涵體，提示腺病毒感染在腸套疊的發(fā)展中起到一定作用。Bines等[18]研究原發(fā)性腸套疊患病率在越南和澳大利亞中的差異時(shí)發(fā)現(xiàn)非腸道腺病毒(主要為C型)在腸套疊的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，兩國(guó)腸套疊患兒分為兩組，分別檢測(cè)糞便中腺病毒C型，在越南為34%，比值比OR為8.2，澳大利亞為40%，OR為44。Okimoto等[19]在其分組研究中從71例腸套疊患兒糞便中檢測(cè)出腺病毒56例(78.9%)，認(rèn)為腺病毒血清1、2、3、5、6、31、40、41型(B亞類(lèi)和C亞類(lèi))在發(fā)病中起關(guān)鍵作用，同時(shí)其還發(fā)現(xiàn)這些類(lèi)型病毒在2歲以上孩子腸套疊的發(fā)病中扮演重要角色。

3腸道病毒

腸道病毒屬無(wú)包膜單鏈微小RNA病毒，是由脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、新型腸道病毒及其亞型等70余型病毒組成的一大類(lèi)病毒，可引起包括脊髓灰質(zhì)炎在內(nèi)的多種疾病，并被認(rèn)為是病毒性心肌炎的重要病原體[20]。關(guān)于腸道病毒感染是否與嬰幼兒腸套疊的病因密切相關(guān)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也做了不少研究，但到目前為止仍沒(méi)有統(tǒng)一的定論。20世紀(jì)90年代初期，步星耀和金百祥[21]采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分別對(duì)原發(fā)性腸套疊患兒和健康小兒的糞便標(biāo)本進(jìn)行腸道病毒RNA檢測(cè)，81例4歲以下原發(fā)性腸套疊患兒陽(yáng)性率37%(30/81)，明顯高于健康兒童11.1%的腸道病毒攜帶率，提示腸道病毒感染可能是部分原發(fā)性腸套疊的病因之一。Moral等[22]也在確診的530例腸道病毒感染的患兒中發(fā)現(xiàn)25例腸套疊，并且也成功地分離出了腸道病毒。

目前沒(méi)有可靠的證據(jù)顯示脊髓灰質(zhì)炎病毒能引起腸套疊，研究者偶爾能從腸套疊患兒糞便中分離脊髓灰質(zhì)炎病毒?？诜顾杌屹|(zhì)炎疫苗與腸套疊的關(guān)系也曾引起人們的注意，Cameron等[23]通過(guò)自身對(duì)照研究檢查了24個(gè)可能出現(xiàn)腸套疊發(fā)病的危險(xiǎn)期，發(fā)現(xiàn)接種疫苗后腸套疊的發(fā)病率相對(duì)持平，認(rèn)為即使各劑量單獨(dú)考慮也沒(méi)有證據(jù)表明口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗和腸套疊之間有緊密關(guān)聯(lián)。早在20世紀(jì)90年代，Calic等[24]通過(guò)回顧對(duì)照研究腸套疊患兒的糞便病毒分離，結(jié)果顯示柯薩奇病毒與急性腸套疊之間并無(wú)相關(guān)性。我國(guó)學(xué)者李煥等[25]檢驗(yàn)36例原發(fā)性腸套疊患兒血清中柯薩奇病毒IgM，結(jié)果顯示36例中無(wú)柯薩奇病毒IgM陽(yáng)性或弱陽(yáng)性病例，認(rèn)為柯薩奇病毒與小兒原發(fā)性腸套疊的發(fā)生可能無(wú)明確相關(guān)性。

4皰疹病毒

皰疹病毒是一群中等大小的雙股DNA病毒，有100個(gè)以上成員，根據(jù)其理化性質(zhì)分α、β、γ三個(gè)亞科，主要有人類(lèi)皰疹病毒(human herpesvirus，HHV)、EB病毒(Epstein-barr virus)、巨細(xì)胞病毒等，能引起消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。關(guān)于皰疹病毒感染與嬰幼兒腸套疊之間的研究不是很多，Hsu等[26]通過(guò)病毒培養(yǎng)及血清學(xué)檢查等方法檢測(cè)腸套疊患兒皰疹病毒感染淋巴細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)9%(4/43)患兒感染HHV-6，12%(5/43)感染HHV-7，5%(2/43)感染EB病毒，從而得出HHV-6和HHV-7感染與腸套疊的發(fā)病存在聯(lián)系的結(jié)論。近來(lái)Lappalainen等[27]將原發(fā)性腸套疊患兒與健康患兒做分組對(duì)照研究，用聚合酶鏈反應(yīng)的方法分別檢測(cè)血液、糞便、咽拭子、腸系膜淋巴結(jié)。在53例腸套疊患兒中分離出腺病毒感染者25例(47%)，HHV-6感染者24例(45%)，巨細(xì)胞病毒感染7例(13%)，50份血標(biāo)本HHV-6陽(yáng)性率為44%，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，認(rèn)為HHV-6與腺病毒合并感染對(duì)腸套疊的發(fā)病起重要作用(P=0.004，OR=12.1，95%CI2.2～66.5)。

5星狀病毒

近年來(lái)人類(lèi)星狀病毒感染與腸套疊的關(guān)系受到關(guān)注。星狀病毒是星狀病毒科單股正鏈RNA病毒，是一種感染哺乳類(lèi)及鳥(niǎo)類(lèi)的病毒，是近幾年嬰幼兒群體中新發(fā)現(xiàn)的微小RNA星狀病毒，易造成群體感染及大規(guī)模流行。分子流行病學(xué)研究顯示，人星狀病毒在我國(guó)的嬰幼兒群體中的感染較為普遍，人星狀病毒主要引起腹瀉、下腹痛等癥狀，同時(shí)也可引起免疫缺陷兒童的病毒血癥及大腦炎，造成醫(yī)源性致死性感染[28]。Lee等[29]報(bào)道在腸套疊患兒病例中檢測(cè)到星狀病毒(排除其他感染情況)，顯示出腸套疊與星狀病毒可能存在聯(lián)系。Aminu等[30]用酶免疫法及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)的方法在 6例腸套疊患兒糞便樣本中檢測(cè)出3例星狀病毒感染，并建議今后在研究病毒感染與腸套疊關(guān)系時(shí)應(yīng)給予星狀病毒足夠的重視。目前關(guān)于星狀病毒與腸套疊之間關(guān)系尚缺少大量對(duì)照研究，仍需國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步深入研究。

6諾如病毒

諾如病毒是杯狀病毒科單股正鏈小RNA病毒，無(wú)包膜，直徑27～40 nm，外殼是由180個(gè)同一種外殼蛋白組成的90個(gè)二聚體構(gòu)成，主要引起嬰幼兒急性腹瀉[31]。諾如病毒引起腸套疊的報(bào)道不多，在Lee等[29]和Okimoto等[19]研究中，115例腸套疊患兒檢測(cè)到8例排泄諾如病毒，認(rèn)為其可能參與引發(fā)腸套疊的發(fā)病。有研究認(rèn)為將諾如病毒顆粒和輪狀病毒VP6蛋白作為幼兒急性腸炎聯(lián)合疫苗，對(duì)預(yù)防諾如病毒和輪狀病毒腸炎引起的腸套疊有積極作用[32]。

7結(jié)語(yǔ)

總之，病毒感染在兒童原發(fā)性腸套疊中扮演重要角色。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)兒童腸套疊研究的深入，一些新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，它們?cè)趦和c套疊的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，但仍不能解釋所有臨床現(xiàn)象，所以確切的發(fā)病機(jī)制還有待學(xué)者通過(guò)大量臨床及基礎(chǔ)的研究來(lái)確定。新方法、新病毒不斷發(fā)現(xiàn)、深入研究，必然會(huì)給兒童腸套疊預(yù)防及治療帶來(lái)新的變化。

參考文獻(xiàn)

[1]Bines JE,Ivanoff B.Acute intussusception in infants and children:incidence,clinical presentation,and management:a global perspective[M].Geneva:WHO,2002:1-98.

[2]劉玉獻(xiàn),徐步存.小兒腸套疊47例臨床治療分析[J].河南外科學(xué)雜志,2013,19(5):90-91.

[3]張麗杰,方安.中國(guó)嬰幼兒輪狀病毒腹瀉的流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)研究進(jìn)展[J].中國(guó)計(jì)劃免疫,2007,13(2):186-191.

[4]Konno T,Suzuki H,Kutsuzawa T,etal.Human rotavirus infection in infants and young children with intussusception[J].J Med Virol,1978,2(3):265-269.

[5]Robinson CG,Schulman MH,Zhu Y,etal.Evaluation of anatomic changes in young children with natural rotavirus infection:is intussusception biologically plausible?[J].J Infect Dis,2004,189(8):1382-1387.

[6]張健,戴文獻(xiàn),黃永,等.嬰幼兒腹瀉病并發(fā)腸套疊90例回顧性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2010,2(5):445-446.

[7]趙長(zhǎng)安,周紅,李仲智,等.輪狀病毒感染與小兒原發(fā)性腸套疊關(guān)系探討[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2005,12(7):769-770.

[8]Steele AD,Patel M,Parashar UD,etal.Rotavirus vaccines for infants in developing countries in Africa and Asia:considerations from a World health organization-sponsored consultation[J].J Infect Dis,2009,200 Suppl 1:S63-69.

[9]Carlin JB,Macartney KK,Lee KJ,etal.Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus vaccines in Australia′s national immunization program[J].Clin Infect Dis,2013,57(10):1427-1434.

[10]Weintraub ES,Baggs J,Duffy J,etal.Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination[J].N Engl J Med,2014,370(6):513-519.

[11]Yih WK,Lieu TA,Kulldorff M,etal.Intussusception risk after rotavirus vaccination in US infants[J].N Engl J Med,2014,370(6):503-512.

[12]Patel MM,Sato HK,Flannery B,etal.Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil[J].N Engl J Med,2011,364(24):2283-2292.

[13]Buttery JP,Danchin MH,Lee KJ,etal.Intussusception following rotavirus vaccine administration:post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia[J].Vaccine,2011,29(16):3061-3066.

[14]Patel MM,Glass R,Desai R,etal.Fulfilling the promise of rotavirus vaccines:how far have we come since licensure?[J].Lancet Infect Dis,2012,12(7):561-570.

[15]Guarner J,de Leon-Bojorge B,Lopez-Corella E,etal.Intestinal intussusception associated with adenovirus infection in Mexican children[J].Am J Clin Pathol,2003,120(6):845-850.

[16]Bell TM,Steyn JH.Viruses in lymph nodes of children with mesenteric adenitis and intussusception[J].Br Med J,1962,2(5306):700-702.

[17]Arbizu RA,Aljomah G,Kozielski R,etal.Intussusception associated with adenovirus[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59(5):e41.

[18]Bines JE,Liem NT,Justice FA,etal.Risk factors for intussusception in infants in Vietnam and Australia:adenovirus implicated,but not rotavirus[J].J Pediatr,2006,149(4):452-460.

[19]Okimoto S,Hyodo S,Yamamoto M,etal.Association of viral isolates from stool samples with intussusception in children[J].Int J Infect Dis,2011,15(9):e641-645.

[20]趙長(zhǎng)安,周紅,李仲智,等.腸道病毒感染在小兒原發(fā)性腸套疊發(fā)病中的作用[J].中國(guó)婦幼衛(wèi)生雜志,2011,2(2):64-66.

[21]步星耀,金百祥.小兒腸套疊與腸道病毒感染[J].中華小兒外科雜志,1995,16(6):346-348.

[22]Moral GL,Rubio Calduch EM,Broto EP,etal.Enteroviral infections in children:clinical and epidemiological findings in 530 patients (1984-1991)[J].An Esp Pediatr,1993,39(6):521-527.

[23]Cameron JC,Walsh D,Finlayson AR,etal.oral polio vaccine and intussusception:a data linkage study using records for vaccination and hospitalization[J].Am J Epidemiol,2006,163(6):528-533.

[25]李煥,劉國(guó)慶,譚汝宏,等.原發(fā)性腸套疊患兒血清柯薩奇病毒IgM檢測(cè)結(jié)果分析[J].臨床小兒外科雜志,2007,6(4):43-44.

[26]Hsu HY,Kao CL,Huang LM,etal.Viral etiology of intussusception in Taiwanese childhood[J].Pediatr Infect Dis J,1998,17(10):893-898.

[27]Lappalainen S,Ylitalo S,Arola A,etal.Simultaneous presence of human herpesvirus 6 and adenovirus infections in intestinal intussusception of young children[J].Acta Paediatr,2012,101(6):663-670.

[28]趙微,?？?趙健,等.人星狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白C末端nsPla/4 蛋白6種刪除突變的構(gòu)建與表達(dá)分析[J].病毒學(xué)報(bào),2013,29(5):549-554.

[29]Lee YW,Yang SI,Kim JM,etal．Clinical features and role of viral isolates from stool samples of intussuception in children[J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2013,16(3):162-170.

[30]Aminu M,Ameh EA,Geyer A,etal.Role of astrovirus in intussusception in Nigerian infants[J].J Trop Pediatr,2009,55(3):192-194.

[31]李紅梅.諾如病毒研究進(jìn)展[J].華夏醫(yī)學(xué),2013,26(4):856-859.

[32]Blazevic V,Lappalainen S,Nurminen K,etal.Norovirus VLPs and rotavirus VP6 protein as combined vaccine for childhood gastroenteritis[J].Vaccine, 2011,29(45):8126-8133.

摘要：腸套疊主要發(fā)生在嬰幼兒，成人并不常見(jiàn)。該疾病一旦發(fā)生通常發(fā)展較快，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腸管壞死、中毒性休克，若不及時(shí)處理治療可導(dǎo)致患兒死亡。關(guān)于嬰幼兒腸套疊的發(fā)病原因和機(jī)制至今仍不明確，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者分別提出了各種學(xué)說(shuō)來(lái)解釋腸套疊的發(fā)病原因，如病毒感染學(xué)說(shuō)、腸道痙攣學(xué)說(shuō)等，并且也都積極用試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步佐證。近年來(lái)病毒感染與腸套疊之間聯(lián)系的研究逐漸受到關(guān)注。

關(guān)鍵詞：腸套疊；病毒；感染；病因?qū)W

Relationship between Viral Infection and Pathogenesis of Intussusception in ChildrenYUXi-yang，XUBing.(DepartmentofPediatricSurgery，theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001，China)

Abstract：Intussusception occurs mainly in infants and young children,rarely in adults.Once the disease occurs,it usually develops quickly,and may lead to intestinal necrosis，toxic shock in severe cases,which may even lead to death if no prompt treatment is given.Various theories have been proposed to explain the etiology of intussusception,such as theory of virus infection,theory of intestinal cramps,etc.,which are also actively proved by trials.Studies of the link between virus infection and intussusception have gradually been brought to attention in recent years.

Key words:Intussusception； Virus； Infection； Etiology

收稿日期：2014-10-15修回日期：2014-12-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.027

中圖分類(lèi)號(hào):R726.56

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2762-03