胡　丹(綜述)，姜　政(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400016)

FOXQ1與消化道腫瘤相關性的研究進展

胡丹△(綜述)，姜政※(審校)

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400016)

叉頭框蛋白Q1(forkhead box Q1,FOXQ1)是FOX轉錄因子家族的一員，參與調節(jié)Wnt/β-catenin通路、調節(jié)上皮細胞間充質轉化、促進大多數腫瘤細胞的侵襲性和遷移性并能抑制平滑肌特異性基因的啟動子活性等。研究表明，人FOXQ1基因定位在6p25.3[1],其與人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，但是FOXQ1在不同的腫瘤中的表達水平和發(fā)揮作用的機制截然不同，尤其是在消化道腫瘤中的作用已成為近年研究的熱點，通過研究FOXQ1在消化道腫瘤中的作用，有望為消化道腫瘤的基因治療提供新靶標,可能為消化道腫瘤臨床化療的新藥開發(fā)提供理論依據?，F就FOXQ1的研究現狀及其與消化道腫瘤相關性的研究進展予以綜述。

1FOXQ1概況

FOXQ1于1998年在小鼠中被鑒定，顯示其在裸鼠毛囊發(fā)育的缺陷中起作用[2-4]。FOX蛋白廣泛存在于從酵母到人類的不同種屬，被歸屬到“螺旋-轉角-螺旋”類蛋白，因其具有一個高度保守的叉頭DNA結構域而得名。FOX家族成員眾多、功能極其廣泛，涉及胚胎發(fā)育、生物老化、糖類和脂類代謝、細胞周期調控、免疫調節(jié)等生物學過程；且其突變和表達異常與代謝性疾病、發(fā)育畸形以及腫瘤發(fā)生均有關[5]。并且FOX家族成員FOXO、FOXM、FOXP、FOXC和FOXA均被報道與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程相關。目前，在不同種屬中已證實的FOX家族成員有100多個，分屬17個亞家族，FOXQ1作為FOX基因家族成員之一，2001年首次被確定并分離出FOXQ1分子，其由FOXQ1基因編碼。FOXQ1基因定位于第6號常染色體短臂25.3區(qū)(6p25.3)，全長2319 bp，僅含1個外顯子，編碼有403個氨基酸的FOXQ1蛋白。FOX蛋白不僅可作為轉錄因子用招募共激活因子的方式調節(jié)基因轉錄，有些還可直接與凝聚染色質結合并參與其重構，也可與其他轉錄因子協同參與轉錄調節(jié)。實驗中發(fā)現FOXQ1基因等位突變可導致CD4+T細胞增殖能力降低和自然殺傷細胞功能缺失[6]。近幾年有研究提示，FOXQ1是FOX基因家族中與腫瘤相關的重要成員[7-9]。

2FOXQ1的結構和功能

FOX蛋白與其他轉錄因子一樣，包含DNA結合區(qū)和轉錄調節(jié)區(qū)，而且還存在其他結構。FOX蛋白的DNA結合區(qū)也稱“叉頭區(qū)”，大約由100個氨基酸構成，3個α螺旋依次排列組成核心部分，兩個稱為“翼”的環(huán)狀結構在兩側通過β鏈連接，所以FOX蛋白也可稱為翼狀螺旋蛋白。叉頭區(qū)與DNA的相互作用的過程中，最主要的識別和結合區(qū)是α螺旋3。研究表明，FOX蛋白活化前/后均以單體形式與DNA結合，跨15～17 bp，結合序列為5′-RYMAAYA-3′[10]。而后來的研究發(fā)現，DNA上的結合序列為5′-CAAATT-3′， 由于該家族中與這一序列結合的氨基酸殘基相當保守。Stroud等[11]認為這種結合模式可能普遍存在于FOX家族中。FOX蛋白激活靶基因轉錄的方式和大多數轉錄因子相同，其激活轉錄可通過招募共激活因子和與基礎轉錄中的成分相互作用兩種方式。FOX蛋白叉頭區(qū)結構與組蛋白H1和H5的翼狀螺旋結構極其相似。研究發(fā)現，FOX蛋白功能廣泛，不僅可發(fā)揮典型轉錄因子的作用，一些成員還能參與染色質重構的調節(jié)，并與其他轉錄因子協同作用以調節(jié)基因的轉錄。磷酸化、乙?；偷鞍酌杆饩烧{節(jié)FOX蛋白的活性，但不同亞族的調節(jié)方式有所差別，其最主要的調節(jié)方式是磷酸化[12]。已知絲裂原活化蛋白激酶、轉化生長因子β-Smad和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B等多條重要的信號通路均可影響FOX蛋白的磷酸化水平，進而調節(jié)其活性[13]。

FOXQ1基因作為首先研究的叉頭基因之一，屬于FOXQ族成員，在多種組織中廣泛表達，作為一類轉錄調控因子，可通過識別并結合相關下游靶基因的近端或遠端順式作用元件，實現對眾多下游靶基因表達水平的正向或負向調控。FOXQ1涉及到抑制平滑肌特異基因，如A10細胞中的SM22α和端蛋白[14]。FOXQ1在不同組織中表達，并在發(fā)育、代謝、衰老中發(fā)揮重要作用[13,15]。此外，研究人員已經證明，FOXQ1也可能在人類腫瘤發(fā)生中起作用[9,16-18]。Kaneda等[9]發(fā)現FOXQ1在大腸癌中高表達，促進腫瘤形成、生長、血管生成和抗凋亡，表明FOXQ1可能在某些癌癥類型中發(fā)揮積極作用。此外，FOXQ1可促進乳腺癌轉移和浸潤，其過度表達作為轉化生長因子β信號的應答基因可影響上皮細胞間充質轉化。FOXQ1也是一種調節(jié)基因，可滅活E-鈣黏素，失去E-鈣黏素可促進上皮細胞間充質轉化[18]。上皮細胞間充質轉化在惡性腫瘤侵襲轉移過程中的作用日益受到關注，在許多腫瘤中均發(fā)現FOXQ1過表達與癌發(fā)生的機制密切相關。此外，FOXQ1在胚胎干細胞中具有Hoxa1的下游介體 ，并在毛囊發(fā)育過程中通過Hoxc13調節(jié)FOXQ1[19]。在不同的腫瘤細胞中發(fā)現，通過上調軸突蛋白3、蛋白鋅指E盒結合同源盒蛋白1/2、血管內皮生長因子、Wnt蛋白和Bcl蛋白使FOXQ1表達以促進細胞生長/增殖、遷移/侵襲，血管生成，致瘤性和轉移，這些腫瘤諸如乳腺癌、肝癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌和卵巢癌[9，18,20-21]。

3FOXQ1與消化道腫瘤

3.1FOXQ1與胃癌雖然許多國家的胃癌患者發(fā)病率和病死率正持續(xù)穩(wěn)步下降，但胃癌患者的整體結果并沒有顯著改變[22]。此外，這些年來也沒有提出有價值的胃癌潛在生物標志物能納入常規(guī)的臨床實踐。FOXQ1蛋白的過表達現已被證實與癌癥的預后不良密切相關，如乳腺癌[18]和非小細胞肺癌[23]。為探索FOXQ1在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用， Liang等[24]研究FOXQ1在胃癌組織的表達模式并分析了FOXQ1表達和胃癌的臨床病理因素之間的關系。他們用反轉錄聚合酶鏈反應檢測20對胃癌組織和鄰近的正常組織的FOXQ1 信使RNA(mRNA)的表達，結果顯示，相比于非癌組織樣本，75%的胃癌患者組織樣本有較高的FOXQ1 mRNA表達水平；胃癌組織中的FOXQ1的表達水平顯著高于相關的正常組織。為檢測FOXQ1的蛋白水平是否也升高，用Western blot方法檢測了用于檢測FOXQ1 mRNA的相同樣本的蛋白質，結果顯示，與鄰近的非瘤組織樣本相比，80%胃癌組織樣本FOXQ1的蛋白水平升高，這與反轉錄聚合酶鏈反應的數據一致；Western blot分析顯示，胃癌組織中FOXQ1的蛋白表達水平顯著高于相關的鄰近非瘤組織。對158例石蠟封存包埋的胃癌樣本進行免疫組織化學，73例顯示FOXQ1低表達，85例顯示FOXQ1高表達；統(tǒng)計結果顯示FOXQ1的高表達與腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移和TNM分期顯著相關；然而，FOXQ1蛋白表達水平與性別和年齡等變量沒有明顯關系。為檢驗FOXQ1對胃癌組織的預后價值，結果顯示FOXQ1高表達組胃癌患者的生存時間與FOXQ1低表達組的患者顯著不同；FOXQ1高表達組胃癌患者的生存時間比FOXQ1低表達組的患者更短；為檢測FOXQ1表達是否是胃癌患者的獨立預后因素，他們對FOXQ1的蛋白表達水平進行了多變量生存分析，變量包括年齡、性別、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移和胃癌患者手術后的TNM分期，結果顯示FOXQ1的蛋白水平是胃癌患者的獨立預后因素。這支持FOXQ1在胃癌中起致癌基因作用的假設，也表明FOXQ1的過表達與胃癌的發(fā)展緊密相關且FOXQ1可能在胃癌的腫瘤預后中起重要作用；表明FOXQ1可能在胃癌患者術后作為重要的預后生物標志物和胃癌患者基因治療的新靶標。

3.2FOXQ1與肝癌肝癌是癌癥相關死亡的第三大原因[25]，世界衛(wèi)生組織估計全世界每年有至少564 000例肝癌新增病例[26]，在惡性腫瘤居第5位，其發(fā)病率有上升趨勢。肝癌是一種涉及多種因素的復雜疾病，患者有肝硬化、乙型肝炎或丙型肝炎可能是肝癌的高危因素[27-30]，并且肝癌的分期非常復雜[31]。FOXQ1通過調節(jié)上皮細胞間充質轉化促進乳腺癌[18]和非小細胞癌[23]的侵襲能力和轉移能力。為探討FOXQ1與肝癌的關系，Wang等[30]對20對肝癌組織和配對的鄰近組織進行反轉錄聚合酶鏈反應，結果發(fā)現肝癌樣本中FOXQ1過量表達，而相應非癌組織的表達水平很低；并用免疫組織化學分析肝癌組織和癌周組織的FOXQ1的蛋白表達水平，陽性染色主要定位于肝癌和肝細胞的細胞質，在這些組織中的基質成纖維細胞中沒有FOXQ1免疫標記，114例肝癌組織中有78例以及107例相應癌旁組織中有36例被檢測到FOXQ1高表達；FOXQ1表達水平和肝癌患者的臨床病理參數的關系是：FOXQ1高表達與腫瘤直徑大、血清甲胎蛋白高和晚期淋巴結轉移狀態(tài)相關，FOXQ1高表達和下列因素沒有顯著的統(tǒng)計學相關性，諸如性別、年齡、分化狀態(tài)、肝硬化、門靜脈侵襲、區(qū)域性淋巴結轉移和其他臨床病理特征。秦婧等[31-32]通過構建慢病毒載體將FOXQ1干擾序列遞送到人肝癌7721細胞中，觀察該細胞中FOXQ1的表達并評估慢病毒載體的有效性；結果顯示，3組小片段干擾RNA(siRNA)組中Foxq1-834-siRNA具有較強的抑制Foxq1 mRNA的功能，其抑制效率達90.17%；基因測序證實體外合成的siRNA Foxq1基因序列成功插入到慢病毒轉移質粒中；熒光顯微鏡觀察證明肝癌細胞中持續(xù)表達Foxq1-834-siRNA的綠色熒光信號，且信號強度隨時間推移逐漸增強；采用反轉錄聚合酶鏈反應和Western blot檢測結果證實慢病毒載體感染的細胞中Foxq1 mRNA和蛋白表達量較對照組明顯下降。研究結果表明，成功構建慢病毒載體能有效地將體外合成的siRNA Foxq1遞送到癌細胞中，并能抑制癌細胞中Foxq1的表達，為進一步研究肝癌中Foxq1的功能提供有效的工具,也為肝癌的基因靶向治療提供一定的依據。

3.3FOXQ1與胰腺癌胰腺癌是胰腺組織的惡性腫瘤，絕大多數是胰腺導管細胞癌[33]，既是常見的消化道腫瘤之一，也是一種惡性程度很高的腫瘤[34]。胰腺癌的臨床表現早期較為隱匿，并具有高度侵襲性，較早時即可沿神經、血管、淋巴結發(fā)生轉移，確診時多為中、晚期，給治療帶來很大的困難，預后較差[35]。FOXQ1在大多數消化道腫瘤中異常表達，而在胰腺癌中研究較少。Cao等[36]運用生物信息學微陣列分析發(fā)現FOXQ1在36%的胰腺癌細胞系中表達上調，這表明其可能對胰腺癌的發(fā)展具有促進作用。Bao等[37]研究了來自人胰腺癌MiaPaCa-2和L3.6pl細胞系的標志物陽性(CD44+/CD133+/EpCAM+)的胰腺癌干細胞樣細胞，這些細胞表現出侵襲行為，如增加細胞生長、遷移、集落形成和自我更新能力;這些細胞表達過量的FOXQ1，其FOXQ1的mRNA和蛋白表達量也增加；當FOXQ1 siRNA轉染這些細胞后，其FOXQ1的mRNA和蛋白表達量下降,減少集落形成、細胞遷移和自我更新能力，抑制FOXQ1導致腫瘤的形成和生長減少，以及來自胰腺癌干細胞樣細胞的腫瘤干細胞標志物在移植瘤中表達減少。

3.4FOXQ1與結腸直腸癌結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，而結直腸腺瘤是公認的癌前病變之一，腺瘤發(fā)展為腺癌的過程，被稱為結直腸腺瘤-癌序列變化，其中涉及眾多基因表達譜的改變[38]。唐慧等[39]利用基因微陣列技術初步對照結直腸癌相對于結直腸腺瘤和正常腸黏膜異?；罨幕?，發(fā)現其中表達倍數差異較高的基因中就有FOXQ1；結果顯示FOXQ1在正常結直腸黏膜中無表達，在結直腸癌和結直腸腺瘤中的表達顯著增高；在結直腸癌中的表達陽性率顯著高于結直腸腺瘤；FOXQ1除在結直腸癌的腫瘤細胞胞核中有陽性表達外，在胞質和細胞外基質中亦有陽性表達；FOXQ1在結直腸癌基質的表達陽性率在Dukes C和D期顯著高于Dukes A和 B期；有淋巴結轉移者顯著高于無淋巴結轉移者；故而FOXQ1的異常高表達可能在結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，且可能參與了結直腸癌的侵襲和淋巴結轉移。駱贊等[40]通過免疫組織化學和Western blot分析了FOXQ1在大腸癌的組織、癌旁組織以及正常組織的表達情況也得到了相似的結論。岳柯琳等[41]通過構建人FOXQ1基因真核表達載體pAcGFP1-N1-FOXQ1，并檢測其在大腸癌細胞系Colo-320中瞬時表達；結果成功構建了真核表達載體pAcGFP1-N1-FOXQ1，聚合酶鏈反應、雙酶切和測序鑒定結果均正確，載體能在Colo-320細胞中正確表達FOXQ1蛋白。Kaneda等[9]用微陣列分析發(fā)現，用siRNA敲低FOXQ1可導致P21CIP1/WAF1表達減少，并且有報告分析和染色體免疫共沉淀分析顯示p21是FOXQ1基因的靶標之一；由阿霉素或喜樹堿誘導的穩(wěn)定過表達FOXQ1的細胞(H1299/FOXQ1)能增加p21的表達和抑制細胞凋亡；雖然在體外H1299/FOXQ1細胞增殖降低，但在體內H1299/FOXQ1細胞顯著增加致瘤性和促進腫瘤生長；同時敲低H1299/FOXQ1細胞的p21促進腫瘤生長，表明FOXQ1促進腫瘤的生長并不依賴p21；H1299/EGFP和H1299/FOXQ1的微陣列分析發(fā)現，FOXQ1過表達通過上調一些基因對腫瘤生長起正向作用，包括血管內皮生長因子、WNT3A、RSPO2和BCL11A基因；CD31和末端脫氧核苷酸轉移酶介導的缺口末端腫瘤標記染色顯示，FOXQ1表達介導體內的血管生成和抗凋亡作用；結論是在結腸直腸癌中FOXQ1很可能是通過其血管生成和抗凋亡作用導致FOXQ1的過度表達和增加致瘤性及促進腫瘤生長。

4結語

FOXQ1在多種組織中廣泛表達，但目前其比較明確的功能是調控毛發(fā)分化和抑制平滑肌分化基因。近年研究發(fā)現，FOXQ1在多種腫瘤中被涉及，除在上述腫瘤中的研究外，FOXQ1在黑素瘤[7]、宮頸癌[8]、膀胱移行細胞癌[16,42]、肺癌[23]、乳腺癌[18]、神經膠質瘤[20]等腫瘤中的作用也都有研究。由此可以看出，FOXQ1已經成為腫瘤研究的一個新的切入點，但是其在不同腫瘤中發(fā)揮的不同作用和機制仍需進一步探討。隨著對FOXQ1的功能及其與腫瘤關系的更加深入的研究，對闡明腫瘤發(fā)生的機制有重要意義，并可能為腫瘤高危人群篩查及腫瘤的基因治療提供新思路。

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摘要：叉頭框蛋白Q1(FOXQ1)即肝細胞核因子3同系物1，是叉頭框轉錄因子家族中的一員，并包含核心DNA結合結構域，而FOXQ1的側翼有助于其序列特異性。FOXQ1抑制平滑肌特異性基因啟動子的活性、調節(jié)上皮細胞間充質轉化以促進大多數腫瘤細胞的侵襲性和遷移性。近年的研究發(fā)現，其在多種消化道腫瘤中異常表達，深入研究FOXQ1在腫瘤中的表達及其分子機制，對闡明腫瘤的發(fā)生機制及早期診斷和特異性分子治療方面有重要意義。

關鍵詞:消化道腫瘤；叉頭框蛋白Q1；侵襲和遷移

Research Progress of the Correlation between FOXQ1 and Gastrointestinal TumorsHUDan,JIANGZheng. (DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract:Forkhead box Q1(FOXQ1),i.e.hepatocyte nuclear factor 3 homologue 1,is a member of the forkhead transcription factor family and contains the core DNA binding domain,whereas the flanking wings of FOXQ1 contribute to its sequence specificity.FOXQ1 inhibits the promoter activity of smooth muscle-specific gene,and upregulates epithelial-mesenchymal transformation to promote invasion and migration of the majority tumor cells.Recent studies have found the abnormal expression of FOXQ1 in a variety of gastrointestinal cancers,and deeper study on its expression levels and molecular mechanisms in tumors is of great significances to elucidate the mechanisms,early diagnosis and specific molecule therapy of tumors.

Key words:Gastrointestinal cancer; Forkhead box Q1; Invasion and migration

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.016

中圖分類號：R735

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2732-04