劉俊曉，王嘉祺(綜述)，王志學(xué)，丁　勇(審校)

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院骨科，西安 710038)

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黏附分子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中作用的新進(jìn)展

劉俊曉，王嘉祺(綜述)，王志學(xué)，丁勇※(審校)

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院骨科，西安 710038)

摘要：在不斷深入的分子生物學(xué)研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)病變中，許多黏附分子在浸潤(rùn)的白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及滑膜細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá)。在黏附分子參與的前提下，各細(xì)胞得以活化，導(dǎo)致多種致炎因子、細(xì)胞因子以及蛋白水解酶的形成，這一因素與RA滑膜發(fā)生增生、形成血管翳以及骨關(guān)節(jié)軟骨被破壞均存在著直接或者間接的關(guān)系。該文擬闡述RA發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展過(guò)程中整合素、選擇素、免疫球蛋白等家族成員所參與作用的新研究成果，以期對(duì)RA的治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；黏附分子；整合素；選擇素；免疫球蛋白

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一類受遺傳和環(huán)境(感染等)因素影響，以關(guān)節(jié)滑膜炎為基本病理改變的慢性自身免疫疾病。基本臨床表現(xiàn)為：血管翳的形成、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、骨和軟骨的侵蝕性損傷等，最后往往會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)的畸形和功能喪失。

細(xì)胞黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)是一種信息交流的可溶性遞質(zhì)，大多為糖蛋白。CAM分布廣泛，幾乎可以表達(dá)于任一細(xì)胞，細(xì)胞和細(xì)胞或者細(xì)胞與基質(zhì)間的接觸以及結(jié)合主要由其介導(dǎo)。依據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行分類，黏附分子有以下5大類：整合素家族、免疫球蛋白超家族、選擇素家族、鈣離子依賴性細(xì)胞黏附素家族、并未進(jìn)行分類的其他黏附分子。本研究對(duì)黏附分子在RA發(fā)病機(jī)制中的作用的研究進(jìn)行綜述。

1整合素家族

整合素是一種異二聚體分子構(gòu)成的跨膜糖蛋白，由非共價(jià)鍵連接α、β兩個(gè)亞基形成，它廣泛分布于細(xì)胞表面。結(jié)合的α、β鏈不同，則整合素需結(jié)合不同的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白配體。至今為止，已被確定的α亞基和β亞基至少分別有24種和9種，其至少組成了24種整合素[1]。整合素主要是利用其胞體外部分含有的一個(gè)二價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合域，以識(shí)別配體精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，并實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞和細(xì)胞或細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的介導(dǎo)[2]，發(fā)揮其黏附和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的功能，參與免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷愈合等一系列重要過(guò)程。

1.1整合素與骨橋蛋白(osteopontin,OPN)OPN是一種含 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結(jié)合區(qū)的分泌性磷酸化糖蛋白，整合素αvβ3可通過(guò)與OPN分子含有的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結(jié)合來(lái)促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞黏附和遷移。這段結(jié)合序列具有高度保守性,如果其發(fā)生變異,OPN分子將失去促黏附功能。OPN在抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)展過(guò)程發(fā)揮了關(guān)鍵作用,缺乏OPN能降低關(guān)節(jié)軟骨的破壞和減輕關(guān)節(jié)炎癥的程度。在破骨細(xì)胞骨再吸收的分子機(jī)制中,破骨細(xì)胞的分化以及激活具有OPN依賴性,OPN的位置在核因子κB受體活化因子及其配體的下游,它通過(guò)和破骨細(xì)胞表面的αvβ3整合素結(jié)合從而對(duì)破骨細(xì)胞的骨再吸收起到調(diào)節(jié)作用[3-4],而OPN及αvβ3整合素均會(huì)表達(dá)于發(fā)生骨損傷部位的破骨細(xì)胞中。Xu等[5]的研究也表明，滑液T細(xì)胞在局部炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，其OPN也出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，且還發(fā)現(xiàn)在RA的發(fā)病機(jī)制中OPN發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)介質(zhì)的作用。

1.2整合素與血管生成因?yàn)橛写罅垦艽嬖谟诨そM織，所以伴隨著RA的發(fā)展，血源性細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)浸潤(rùn)、增殖、水腫以及侵襲等現(xiàn)象。關(guān)于血管生成在RA侵蝕及破壞過(guò)程中的作用,近年來(lái)人們已經(jīng)形成了最基本的認(rèn)識(shí)。血管一旦中斷產(chǎn)生，炎癥部位不但缺少了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，還會(huì)造成血管的退化，疾病也可能會(huì)因此而發(fā)生逆轉(zhuǎn)。國(guó)外以關(guān)節(jié)炎動(dòng)物為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究顯示，治療RA阻斷血管無(wú)疑是有效的[6]。而整合素在血管生成中發(fā)揮了極其重要的作用。在整合素α鏈以及β鏈的胞外區(qū)有一個(gè)球形結(jié)構(gòu)彎向胞膜,但是胞內(nèi)的部分卻呈現(xiàn)結(jié)合緊密的無(wú)活性狀態(tài)。整合素通過(guò)和胞內(nèi)信號(hào)分子的結(jié)合,緊密結(jié)構(gòu)得以松解,胞外域發(fā)生了構(gòu)象的變化, 與配體結(jié)合的位點(diǎn)暴露出來(lái),實(shí)現(xiàn)和相關(guān)配體的結(jié)合。另外，胞內(nèi)域β亞基通過(guò)和黏著斑激酶以及酪氨酸激酶的結(jié)合從而使黏著斑復(fù)合體形成,再與細(xì)胞骨架蛋白相連，之后啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。整合素可以聯(lián)系細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、黏附以及移行密切相關(guān),機(jī)體各組織血管也由其介導(dǎo)發(fā)生。因?yàn)棣羦β3整合素與血管生成密切相關(guān),所以可以考慮以其為靶點(diǎn)來(lái)抑制血管的生成[8]。

1.3其他除上所述，還有多種整合素通過(guò)多種途徑參與RA的發(fā)病過(guò)程。如在類風(fēng)濕患者中α4β1在滑膜T細(xì)胞的表達(dá)高于外周血T細(xì)胞,國(guó)外有學(xué)者嘗試用α4β1和α4β7抑制劑來(lái)治療RA[9]。另外，滑膜細(xì)胞在炎性細(xì)胞刺激下發(fā)生增殖，促進(jìn)血管翳的形成,其中含有的破骨細(xì)胞在整合素受體的作用下發(fā)生活化?；罨蟮钠乒羌?xì)胞在骨表面結(jié)合，骨組織損傷進(jìn)一步加重。此外，通過(guò)RA病變局部的血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫組化發(fā)現(xiàn)，極晚期活化抗原(very late activation antigen, VLA)1，3，5及β3亞單位等整合素成員在內(nèi)皮細(xì)胞上增加了表達(dá)，特別是β3亞單位與正?；そM織相比增高較顯著[10]。

2選擇素家族

選擇素是由一系列蛋白區(qū)域片段構(gòu)成的典型的Ⅰ型糖蛋白，分子量為90 000～140 000。一個(gè)N-末端C-型選擇素功能域包含其中,后接的功能域?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子樣以及數(shù)量不同的相同重復(fù)序列，還接一個(gè)短跨膜部分以及一個(gè)胞質(zhì)功能域。依據(jù)表達(dá)部位選擇素有3類：E-選擇素(CD62E)，其表達(dá)位置為活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面；表達(dá)于白細(xì)胞表面的L-選擇素(CD62L)；表達(dá)于活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的P-選擇素(CD62P)。

2.1P-選擇素P-選擇素是血小板活化的一個(gè)標(biāo)志。血小板在靜止期，沒有P-選擇素的表達(dá)或者只有少量表達(dá)；而因?yàn)槎喾N炎性介質(zhì)的刺激，它能迅速表達(dá)于在活的內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板表面。P-選擇素經(jīng)活化作用于循環(huán)中的多形核白細(xì)胞的配基，對(duì)其他細(xì)胞黏附分子共同作用的產(chǎn)生以及多形核白細(xì)胞被血小板激活因子的激活有很大作用，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等白細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)，白細(xì)胞浸潤(rùn)也受其促進(jìn)[11]。白細(xì)胞和細(xì)胞因子以及趨化因子的相互作用也隨之發(fā)生，炎性細(xì)胞因而發(fā)生遷移并向滑膜組織滲出，滑膜出現(xiàn)免疫反應(yīng)和炎性損傷。而炎性細(xì)胞還能有更多P-選擇素的釋放，不斷循環(huán)，RA滑膜炎癥以及病情也不斷進(jìn)展[12]。國(guó)外學(xué)者因此提出，對(duì)于難治性的RA可以選擇抗P-選擇素進(jìn)行單抗治療，但療效如何尚待驗(yàn)證。

2.2E-選擇素相關(guān)研究顯示，RA患者在活動(dòng)期，與對(duì)照組相比其血清E-選擇素升高顯著,但在緩解期無(wú)明顯差異；E-選擇素和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)以及紅細(xì)胞沉降率相關(guān)性顯著。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤等治療RA有效后，也伴隨有E-選擇素的下降[13]。上述研究表明，血清E-選擇素的升高保持和RA活動(dòng)期的一致性，但其原因尚不明確,有一種觀點(diǎn)認(rèn)為：循環(huán)中的白細(xì)胞通過(guò)黏附分子的介導(dǎo)與滑膜血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，并向血管外游動(dòng)，在滑膜滯留并聚集，從而發(fā)生了局部炎癥。細(xì)胞間黏附分子1(intracellular adhesion molecules-1,ICAM-1)及E-選擇素與此過(guò)程的發(fā)生密切相關(guān)。炎性細(xì)胞進(jìn)入滑膜組織后，IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子相繼產(chǎn)生，它們又可促進(jìn)ICAM-1和E-選擇素的表達(dá)上調(diào)。這些黏附分子對(duì)于細(xì)胞和細(xì)胞以及細(xì)胞和基質(zhì)間的接觸有促進(jìn)作用，抗原傳遞及細(xì)胞激活也被增強(qiáng)，加重了自身免疫反應(yīng)[14]。也正是由于E-選擇素和RA有很大相關(guān)性，所以在臨床上，RA活動(dòng)期可以以其為指標(biāo)；而經(jīng)慢作用抗風(fēng)濕藥治療后，它也可以作為衡量病情緩解情況的一個(gè)指標(biāo)。

2.3L-選擇素一旦炎癥反應(yīng)發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞首先被活化，并促進(jìn)黏附分子其相應(yīng)配體的表達(dá)。表達(dá)于表面的L-選擇素促使血流中的白細(xì)胞結(jié)合相應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞配體，原先的不規(guī)則運(yùn)動(dòng)的白細(xì)胞借助力的作用緩慢沿炎癥附近血管內(nèi)皮滾動(dòng)。然后L-選擇素介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活白細(xì)胞和增強(qiáng)β整合素的黏附作用，白細(xì)胞因而發(fā)生活化及變形，越過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，游到血管外，至炎癥區(qū)域并發(fā)生炎性介質(zhì)的釋放從而對(duì)炎癥反應(yīng)起到介導(dǎo)作用[15]。

3免疫球蛋白超家族

免疫球蛋白超家族是指一類具有一個(gè)或幾個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)。這個(gè)家族的分子在結(jié)構(gòu)上極為類似，其結(jié)構(gòu)區(qū)中均存在和Ig的V區(qū)或者C區(qū)同源的部分；功能很多,而主要是通過(guò)免疫球蛋白相關(guān)分子間的同種或者異種親和之間的相互作用對(duì)細(xì)胞間的相互識(shí)別進(jìn)行介導(dǎo)。免疫球蛋白超家族中的多數(shù)成員是整合膜蛋白，參與各種免疫活動(dòng)。免疫球蛋白超家族成員主要包括ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)1及血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1等。

3.1ICAM-1ICAM-1是一類單跨膜單鏈糖蛋白，它可以促進(jìn)細(xì)胞間以及細(xì)胞和基質(zhì)間的黏附作用，其主要的分布位置在血管內(nèi)皮以及各類白細(xì)胞的表面，是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1的主要受體，在白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附并向血管外移動(dòng)的過(guò)程中起重要作用，在炎癥反應(yīng)早期免疫細(xì)胞的激活和釋放以及免疫應(yīng)答過(guò)程中起關(guān)鍵作用[16]。ICAM-1較少表達(dá)于靜止期的內(nèi)皮細(xì)胞上，然而在IL-1、TNF-α以及干擾素γ的刺激下，會(huì)增加其表達(dá)量。ICAM-1可以促使循環(huán)中的白細(xì)胞對(duì)滑膜內(nèi)皮小靜脈的黏附，并且穿出血管在滑膜聚集，細(xì)胞間因此而被促進(jìn)接觸，從而產(chǎn)生了輔助的刺激信號(hào)用于抗原呈遞以及細(xì)胞激活的過(guò)程，白細(xì)胞因此可黏附在細(xì)胞外基質(zhì)并在炎癥部位停留。如果炎性細(xì)胞到達(dá)滑膜，就會(huì)有IL-2、IL-6、IL-8、IL-10以及TNF-α等的產(chǎn)生，導(dǎo)致滑膜發(fā)生炎癥病變，關(guān)節(jié)被破壞。然而，上述細(xì)胞又能反過(guò)來(lái)通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1表達(dá)量的上調(diào)促進(jìn)更多白細(xì)胞浸潤(rùn)，如此惡性循環(huán)下去，促使局部關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)持續(xù)加重發(fā)生[17-18]。

3.2ICAM-2和ICAM-3ICAM-2也是內(nèi)皮細(xì)胞上淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1的主要受體,廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞上,在RA患者滑膜中表達(dá)上調(diào),IL-1、TNF-α及干擾素γ可以促進(jìn)其在內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上的表達(dá)。ICAM-3在外周血白細(xì)胞上表達(dá),作為白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1的第3個(gè)受體,它的序列中大部分均和ICAM-1及ICAM-2是相同的，但區(qū)別于以上兩者的是，ICAM-3在正常的或炎癥血管內(nèi)皮上沒有表達(dá),但是大量表達(dá)于RA滑膜淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的表面,表明ICAM-3與細(xì)胞間的相互作用，如抗原呈遞以及白細(xì)胞聚集等密切相關(guān)[19]。

3.3VCAM-1在RA患者中，VCAM-1由B型滑膜細(xì)胞表達(dá)，VCAM-1的作用在白細(xì)胞和內(nèi)皮黏附的過(guò)程相同。研究顯示，與T細(xì)胞和滑膜內(nèi)皮的結(jié)合相比，其與滑膜襯里細(xì)胞的結(jié)合并不相同，前者主要是由白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1/ICAM-1參與，而后者由VLA-4/VCAM-1和VLA-4/CS-1參與?；型細(xì)胞在增生、游走以及黏附等過(guò)程，生產(chǎn)膠原Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅴ型以及透明質(zhì)酸基質(zhì)糖蛋白的能力等，均受控于與炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及A型滑膜細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子[20]。A型滑膜細(xì)胞在炎癥的刺激下，在RA病變位置最先活化增殖，并伴隨多種細(xì)胞因子的分泌，對(duì)B型滑膜細(xì)胞產(chǎn)生作用，在其作用下，滑膜細(xì)胞具有了增生性和浸潤(rùn)性[21]。此外，還對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等其他滑膜組織成分有活化作用，并促進(jìn)血管翳的形成。靜止期的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)VCAM-1，但I(xiàn)L-1、IL-4和TNF-α可誘導(dǎo)其表達(dá)。

3.4血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(CD31)CD31屬于免疫球蛋白超家族的成員之一,它的表達(dá)位置為內(nèi)皮細(xì)胞、血小板以及白細(xì)胞，它與白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及血小板在單核細(xì)胞的黏附有關(guān)，它在T細(xì)胞亞型CD4+以及CD8+上也有表達(dá)。由整合素所介導(dǎo)的CD31+T細(xì)胞會(huì)在CD31配體的作用下增強(qiáng)對(duì)其他細(xì)胞的黏附。在RA的滑膜襯里以及巨噬細(xì)胞上，有CD31的大量表達(dá)。RA病變剛發(fā)生時(shí)，在炎癥反應(yīng)刺激下，最先發(fā)生表達(dá)的是滑膜局部血管內(nèi)皮細(xì)胞和血循環(huán)細(xì)胞表面的選擇素家族成員，白細(xì)胞在兩者的介導(dǎo)下發(fā)生變形，通過(guò)毛細(xì)血管后微靜脈中的高內(nèi)皮細(xì)胞，穿出血管,到達(dá)滑膜組織中[22]。而內(nèi)皮細(xì)胞CD31表達(dá)量這時(shí)也隨之增加[23]。因?yàn)榱馨图?xì)胞及中性粒細(xì)胞能在CD31的吸引下做趨化運(yùn)動(dòng)，所以RA病變中這些細(xì)胞的浸潤(rùn)也因而加強(qiáng)。浸潤(rùn)的淋巴以及巨噬細(xì)胞的整合素成員，如ICAM-1、CD31、CD44等分子及VLA-1、3表達(dá)量也增加，T和B淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞之間和與基質(zhì)成分之間黏附作用也加強(qiáng)。

4其他

除上述黏附分子外，還有一些鈣黏蛋白和其他未歸類的黏附分子參與了RA的發(fā)病及臨床表現(xiàn)。例如，在放大炎癥的階式級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中離不開CD44的亞型CD44v4-v10的介導(dǎo)作用，而且它還能促進(jìn)炎性細(xì)胞經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管向炎癥組織中進(jìn)入，促使炎性細(xì)胞在滑膜組織中大量聚集，而這類亞型而今也被統(tǒng)一稱為CD44RA[24]。不僅如此，在CD44分子作用下，滑膜細(xì)胞Fas表達(dá)還會(huì)上調(diào),從而使RA滑膜上Fas分子過(guò)量,Fas分子與Fas配體的比值也因此失去平衡，滑膜組織細(xì)胞無(wú)法完成正常凋亡過(guò)程，延續(xù)了滑膜炎癥反應(yīng)且滑膜增生過(guò)度[25]。

5小結(jié)

經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)的醫(yī)學(xué)研究，關(guān)于RA的領(lǐng)域仍有很多問題亟需解決。盡管關(guān)于RA的治療已經(jīng)有了足夠規(guī)范的措施，但是治療的結(jié)果依舊不盡如人意。所以，RA發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，有效治療靶點(diǎn)的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)必將為RA患者帶來(lái)更多福音。而黏附分子作為細(xì)胞表面的一大類分子，在RA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了極其重要的作用。若能廣泛而深入地理解這些因素在RA發(fā)生、發(fā)展中的作用，會(huì)為RA的干預(yù)和治療提供新方法和新思路。

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New Insights of the Effect of Adhesion Molecule in the Pathogenesis of Rheumatoid ArthritisLIUJun-xiao,WANGJia-qi,WANGZhi-xue,DINGYong.(DepartmentofOrthopedics,TangduHospitaloftheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China)

Abstract：With the development of molecular biology, it′s discovered that leukocyte and vascular endothelial cell express many adhesion molecules during course of rheumatoid arthritis(RA).Assisted by the adhesion molecule,different cells are activated and release various types of pro-inflammation factors,cytokine and proteinase,directly or indirectly resulting in synovial hyperplasia,the genesis of pannus and destruction of articular cartilage.Here is to elucidate the pathogenesis of RA,the role of integrin,selectin and immunoglobulin family in the RA,and formulate effective therapeutic measures.

Key words:Rheumatoid arthritis; Adhesion molecule; Integrin; Selectin; Immunoglobulin

收稿日期：2015-03-16修回日期：2015-06-11編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.005

中圖分類號(hào)：R684； R684.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3277-03