廣西柳州市柳江縣人民醫(yī)院(545006)韋通建

近些年，我國(guó)在慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療方面取得了很大進(jìn)展，其治療核心就是“持續(xù)性抗病毒”。目前，IFN(干擾素-α)、PegINF-α(聚乙二醇干擾素-α)、LAM(Lamivudine，拉米夫定)、ADV(Adefovir dipivoxil，阿德福韋酯)、ETV(Entecavir，恩替卡韋)、LDT(Telbivudine，替比夫定)、TDF(Tenofovir disoproxil fumarate，替諾福韋酯)等都是常用的抗病毒治療藥物，其中PegINF-α、ETV以及TDF是一線(xiàn)治療用藥［3］。本文就CHB患者抗病毒治療的研究進(jìn)展情況予以論述。

1 CHB患者抗病毒治療的必要性

CHB是一種難治性、進(jìn)展性、傳染性疾病，可發(fā)展成肝硬化、肝細(xì)胞癌等，且與持續(xù)高病毒水平有密切關(guān)系，對(duì)于感染性病變來(lái)說(shuō)病原學(xué)治療非常重要。有人研究CHB患者血清中HBV-DNA(乙肝病毒脫氧核糖核酸)與肝組織病變間的相關(guān)性，結(jié)果表明病毒載量水平與組織學(xué)分級(jí)、血清學(xué)反應(yīng)及生化都有顯著相關(guān)性，且抗病毒治療后肝組織HAI(炎癥活動(dòng)指數(shù))明顯改善［4］。因此，CHB患者有必要接受抗病毒治療。

2 CHB治療目標(biāo)及終點(diǎn)

2.1 CHB治療目標(biāo) 歐洲EASL學(xué)會(huì)2009年制定指南指出CHB治療目標(biāo):以持續(xù)性抑制HBV復(fù)制來(lái)阻止肝病變進(jìn)展成為肝硬化、終末期肝病或HCC等，并以期改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。我國(guó)肝病醫(yī)學(xué)會(huì)2010年制定的指南指出CHB患者治療目標(biāo)在于:最大限度抑制HBV病毒復(fù)制，緩解肝細(xì)胞炎癥性壞死或纖維化，并減少肝硬化、肝臟失代償以及HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，以期改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間［5］。

2.2 CHB治療終點(diǎn) HBeAg(乙肝病毒e抗原)陽(yáng)性的CHB患者治療終點(diǎn)在HBeAg持續(xù)轉(zhuǎn)陰，伴或不伴血清轉(zhuǎn)換?；窘K點(diǎn)在檢測(cè)不出HBV DNA，PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))檢測(cè)HBV DNA在10IU/ml以下。重點(diǎn)在持續(xù)性生化應(yīng)答、病毒性應(yīng)答以及HBeAg血清轉(zhuǎn)換［6］。

3 CHB抗病毒治療研究進(jìn)展

3.1 IFN類(lèi)抗病素藥物 IFN-α類(lèi)抗病毒藥物具有抗病毒及抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用，療效及療程確定，耐藥性及病毒變異較少，但其禁忌癥及不良反應(yīng)較多。INF-α與PegINF-α的區(qū)別在于持續(xù)作用時(shí)間差異，INF-α被批準(zhǔn)作為CHB治療用藥，HBeAg陽(yáng)性的CHB患者給予4～6療程INF-α治療后，HBV DNA降至檢測(cè)下限比率為37%，HBeAg檢測(cè)轉(zhuǎn)陰比例為33%，HBsAg(乙肝表面抗原)轉(zhuǎn)陰比例為7.8%。而對(duì)于HBeAg陰性的CHB患者來(lái)說(shuō)，INF-α治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰比例為38%～59%，而持續(xù)應(yīng)答率僅3%～15%［7］。多中心對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者經(jīng)PegINF-α治療后的血清HBeAg轉(zhuǎn)化率要高于INF-α治療組，PegINF-α-2α藥物治療12個(gè)月后，隨訪(fǎng)6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的血清HBeAg轉(zhuǎn)化率為32%及43%。HBeAg陰性的CHB患者在接受12個(gè)月PegINF-α-2a藥物治療后，隨訪(fǎng)HBV DNA在20000copy/ml以下患者在6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的HBeAg轉(zhuǎn)化率為43%及42%。另外，國(guó)外還有研究發(fā)現(xiàn)CHB患者接受PegINF-α-2b治療后HBV DNA抑制率、HBeAg轉(zhuǎn)化率、HBsAg消失率與PegINF-α-2a治療相似。近幾年，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)治療期間HBeAg、HBsAg以及HBV DNA基線(xiàn)下降幅度都可作為IFN遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［8］?；颊咭坏┚哂锌共《局刚鳎绕涫悄挲g小、近幾年有生育計(jì)劃、期望療程短、首次抗病毒治療等類(lèi)患者，應(yīng)首選IFN-α用藥，有條件者可推薦選用PegINF-α［9］。

3.2 NA(核苷類(lèi)似物)近幾年，NA類(lèi)藥物時(shí)抗病毒藥物治療研究的熱點(diǎn)，具有禁忌癥少、服用方便、不良反應(yīng)少、療效確切等優(yōu)勢(shì)，但其耐藥率及復(fù)發(fā)率偏高。

3.2.1 LAM 1998年LAM首次被批準(zhǔn)用于CHB治療，其安全性、耐受性較高，能有效抑制HBV DNA復(fù)制、加速HBeAg轉(zhuǎn)換、改善肝組織病變及肝功能。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)LAM持續(xù)用藥時(shí)HBV聚合酶可出現(xiàn)基因變異而產(chǎn)生耐藥，其1～5年耐藥率可達(dá)24%～69%。國(guó)內(nèi)有研究者以34例HBsAg陽(yáng)性的CHB患者為對(duì)象，應(yīng)用LAM治療5年后發(fā)現(xiàn)其1～5年內(nèi)HBsAg轉(zhuǎn)化率為8.8%～30.8%，抗HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng)率為2.9%～26.9%，且患者耐受性好、不良反應(yīng)少，但停藥后復(fù)發(fā)者較多［10］。

3.2.2 ADV 2002年ADV被批準(zhǔn)作為CHB治療藥物，其起效相對(duì)緩慢，抑制HBV DNA復(fù)制的效率低于LAM，難以在短期內(nèi)降低病毒載量，且存在潛在腎毒性，通常被用作抗病毒治療產(chǎn)生耐藥性后的聯(lián)合藥物，耐藥率較LAM低。研究發(fā)HBeAg陰性的CHB患者接受ADV治療1～5年的耐藥率為0%～28%。國(guó)外研究報(bào)道HBeAg陰性的CHB患者接受ADV治療1～4年內(nèi)HBV DNA轉(zhuǎn)化率為50%～84%，ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)復(fù)常率在71%～80%，部分患者治療1～2年后肝組織學(xué)改善率達(dá)到60%～80%［11］。我國(guó)有人對(duì)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者應(yīng)用ADV治療1～3年，發(fā)現(xiàn)其HBV DNA轉(zhuǎn)化率為28%～56%，HBeAg轉(zhuǎn)換率為12%～43%。ADV治療對(duì)LAM耐藥的CHB患者療效較好，用藥安全［12］。

3.2.3 ETV 2005年ETV被批準(zhǔn)用于CHB治療，能在HBV DNA起始復(fù)制階段、逆轉(zhuǎn)錄階段、正鏈合成階段發(fā)揮抑制作用，且藥效強(qiáng)、起效快、耐藥率低。CHB患者首次應(yīng)用NA治療1～5年，其累及基因耐藥率為0.2%～1.2%，但HBeAg級(jí)HBsAg轉(zhuǎn)化率低。還有最新研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用ETV可能致癌，對(duì)ETV耐藥者還會(huì)出現(xiàn)多藥耐藥。對(duì)于初治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者及NA初治的患者應(yīng)用ETV治療，48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)67%、ALT復(fù)常率可達(dá)68%、肝組織學(xué)改善比例為72%、HBeAg轉(zhuǎn)化率達(dá)21%［13］。最新的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者接受ETV持續(xù)治療240周后，Knodel炎癥壞死評(píng)分降低患者的比例96%，下降幅度6分;Ishak纖維化評(píng)估下降患者的比例88%，下降幅度為1.5分。還有研究表明對(duì)于LAM治療無(wú)效的CHB患者應(yīng)用ETV治療1～5年，其基因耐藥累計(jì)發(fā)生率為6%～51%。因此，對(duì)于LAM治療無(wú)效的患者在選擇ETV治療作為挽救方案時(shí)要慎重，若選擇ETV作為挽救方案，則應(yīng)該在病毒學(xué)突破或LAM耐藥產(chǎn)生時(shí)立即應(yīng)用ETV［14］。

3.2.4 LDT及TDF 2006年LDT被批準(zhǔn)作為CHB患者用藥，這是一種左旋NA，藥理學(xué)表明TDF吸收后被水解呈替諾福韋，再被細(xì)胞激酶磷酸化成為替諾福韋二磷酸，從而干擾病毒DNA合成［15］。LDT抗HBV病毒特異性高、病毒抑制能力強(qiáng)、血清轉(zhuǎn)化率高、安全性也好。但不可忽視LDT與LAM交叉耐藥性，可能導(dǎo)致血激酸肌酶上升，部分患者還可能出現(xiàn)肌肉痛或全身酸痛。臨床試驗(yàn)中LDT治療1年、2年時(shí)的耐藥率為4.4%、21.6%，稍高于ETV用藥。有研究比較了CHB患者應(yīng)用LDT、LAM、ADV三種藥物療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDT治療組患者的ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率等指標(biāo)優(yōu)于LAM組及ADV組。TDF則為一種非環(huán)磷酸NA，與ETV、LDT具有類(lèi)似的抗HBV作用，對(duì)LAM耐藥性HBV效果顯著，且療效高于A(yíng)DV。2008年TDF被FDA批準(zhǔn)用在CHB治療中。

4 小結(jié)

慢性乙型病毒性肝炎臨床治療主要策略是TFN-α、NA單藥抗病毒治療，一般遠(yuǎn)期預(yù)后可顯著改善，但整體治療應(yīng)答率不高，多數(shù)患者要持續(xù)性用藥。

CHB是一個(gè)病程漫長(zhǎng)的傳染性疾病，其病程可分為免疫耐受期、免疫清除期以及肝病終末期三個(gè)階段，每個(gè)階段可長(zhǎng)達(dá)10～20年。HBV還可發(fā)生突變而對(duì)治療藥物產(chǎn)生耐藥性，HBV DNA還能與宿主細(xì)胞DNA整合而不被消除。目前，臨床常用的藥物都不能徹底消除HBV DNA，患者也都存在一定程度HBV免疫耐受性，這些因素都使得HBV難以被免疫消除?，F(xiàn)在已有不少研究者致力于IFN-α與NA聯(lián)合、不同NA類(lèi)藥物之間聯(lián)合進(jìn)行抗病毒治療的研究。幾種耐藥位點(diǎn)不重疊的NA類(lèi)藥物聯(lián)合用藥后能協(xié)同治療不同病毒群，提高抗病毒效果。不斷研究開(kāi)發(fā)新型高效低毒性抗病毒藥物、對(duì)不同抗HBV靶位及機(jī)制進(jìn)行針對(duì)性聯(lián)合用藥等將持續(xù)是CHB臨床治療的研究熱點(diǎn)及方向。

［1］袁雯霞，黃建榮.重型乙型病毒性肝炎的臨床治療現(xiàn)狀及進(jìn)展［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，22(1):2

［2］慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專(zhuān)家委員會(huì).慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專(zhuān)家共識(shí)［J］.中國(guó)肝臟病雜志:電子版，2012，6(1):60

［3］金友國(guó).慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2011，20(2):125

［4］徐俊斌.替比夫定治療慢性乙型肝炎的療效觀(guān)察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(5):374

［5］許葉娟.健康教育對(duì)慢性乙型肝炎患者抗病毒治療依從性的影響［J］.上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2009，21(5):240

［6］張玲，吳昊鶴，潘虹，等.HBeAg陰性慢性乙型肝炎合并原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者HBcAg、HBV-DNA與AFP的關(guān)系［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2012，34(10):1327

［7］Fasano M，Lampertico P，Marzano A，et al.HBV DNA suppression and HBsAg clearance in HBeAg negative chronic hepatitis B patients on lamivudine therapy for over 5 years［J］.J Hepatol，2012，56(6):1254

［8］王璀珍，曾志勵(lì).慢性乙型病毒性肝炎患者心理健康狀況調(diào)查研究［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2011，33(3):300

［9］左柳青.慢性乙型病毒性肝炎藥物治療研究進(jìn)展［J］.華夏醫(yī)學(xué)，2012，25(6):950

［10］Jayakumar R，Joshi YK，Singh S.Laboratory evaluation of three regimens of treatment of chronic hepatitis B:tenofovir，entecavir and combination of lamivudine and adefovir［J］.J Lab Physicians，2012，4(1):10

［11］張?zhí)K寧.慢性乙型肝炎與急性戊型肝炎重疊感染機(jī)制研究進(jìn)展［J］.內(nèi)科，2011，6(1):55

［12］Liu M，Cai H，Yi W.Safety of telbivudine treatment for chronic hepatitis B for the entire pregnancy［J］.J Viral Hepat，2013，20(1):65

［13］丁虹，華忠.拉米夫定聯(lián)合苦參素治療治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎5年療效觀(guān)察［J］.肝臟，2010，15(3):192

［14］萬(wàn)謨彬，翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專(zhuān)家建議(2010年更新)［J］.中華傳染病雜志，2010，28(4):193

［15］占國(guó)清，譚華炳，李儒貴，等.替比夫定與阿德福韋酯治療HBe-Ag陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效觀(guān)察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14(1):23