許靖

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000 E-mail：1010822574＠qq.com）

生姜為姜科植物姜（Zingiber officinale Rosc.）的新鮮根莖，在我國(guó)東部、中部、南部及西南諸省廣為栽培。生姜是老百姓日常生活中普遍使用的調(diào)味品，許多菜肴均用生姜作為佐料，民間還常用它來(lái)解魚(yú)蟹毒和生半夏、生南星之毒。在我國(guó)，食用生姜已經(jīng)有3000多年的歷史，春秋時(shí)期，孔子就把生姜當(dāng)作養(yǎng)生食物進(jìn)行長(zhǎng)期服用，如《論語(yǔ)·鄉(xiāng)黨》有記載：“每食不撤姜”；《神農(nóng)本草經(jīng)》也記載生姜“久服去臭氣，通神明”，是一種能夠長(zhǎng)期服用的保健食品。生姜同時(shí)還是一種使用率非常高的中藥，味辛性溫，具有散寒解表、溫中止嘔、溫肺化飲、祛痰止咳、行水解毒之功效。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，生姜具有抗氧化、抗腫瘤、強(qiáng)心、保護(hù)胃黏膜、鎮(zhèn)咳、消炎、防暈止吐等多種功效。國(guó)外的人群流行病學(xué)調(diào)查表明，由于日常飲食中有大量酚類(lèi)物質(zhì)的生姜等，東南亞地區(qū)直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率均低于西方國(guó)家［1］。近10年來(lái)國(guó)內(nèi)國(guó)外學(xué)者對(duì)生姜的藥理作用包括抗腫瘤作用進(jìn)行了較為廣泛的探究，下面就其抗腫瘤方面的作用進(jìn)行綜述。

1 主要化學(xué)成分

目前發(fā)現(xiàn)生姜有100余種化學(xué)成分，主要有姜辣素等3類(lèi)［2］：①揮發(fā)油：主要成分是單萜類(lèi)物質(zhì)，如α-蒎烯、β-倍半萜類(lèi)等37種成分［3］。②姜辣素：可分為姜酚類(lèi)、姜烯酚類(lèi)、姜酮類(lèi)、姜二酮類(lèi)等，主要的辛辣成分是6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜二酮和6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等7種［4］。③二苯基庚烷：包括環(huán)狀二苯基庚烷類(lèi)和線(xiàn)性二苯基庚烷類(lèi)化合物。

2 抗腫瘤作用

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 6-姜酚可以通過(guò)調(diào)控凋亡基因的途徑，使腫瘤細(xì)胞基因的異常表達(dá)得以逆轉(zhuǎn)、關(guān)閉或降低表達(dá)水平，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。姜酚也能夠影響細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)6-姜酚通過(guò)PKCε與GSK-3β通路來(lái)調(diào)高NAG-1 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［5］。姜酚還可以利用阻滯腫瘤細(xì)胞增殖周期的途徑來(lái)誘導(dǎo)凋亡。Gan等［6］在研究人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中發(fā)現(xiàn)，6-姜烯酚透過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白cyclin B、cdc25C、cdk1和紡錘體裝配蛋白cdc20、mad2 和survivin的表達(dá)，造成G2／M 期周期阻滯的不可逆轉(zhuǎn)，促使細(xì)胞死亡。王慶忠［7］認(rèn)為生姜醇提取物可以應(yīng)用于睪丸癌的預(yù)防和治療，因?yàn)樯继崛∥锬軌蛞种芓M4細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)TM4細(xì)胞滅亡。

2.2 細(xì)胞毒性作用 實(shí)驗(yàn)證實(shí)姜酚濃度在微摩爾到毫摩爾的范圍內(nèi)對(duì)許多種類(lèi)的腫瘤細(xì)胞都有毒性作用。在針對(duì)細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)姜酚對(duì)HL-60細(xì)胞的IC50＜50μmol／L［8］。對(duì)皮膚癌、乳腺癌細(xì)胞株所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了姜酚具有削弱腫瘤細(xì)胞增殖的效果。

2.3 自我吞噬作用 國(guó)外學(xué)者［9］在研究中揭示了6-姜烯酚可以通過(guò)抑制AKT／mTOR 信號(hào)的方式，誘使非小肺癌細(xì)胞A549 完成自我吞噬，最后導(dǎo)致癌腫瘤細(xì)胞死亡。在應(yīng)用3-甲基嘌呤等抑制劑進(jìn)行處理后，6-姜烯酚介導(dǎo)的抑制增殖作用明顯減弱，說(shuō)明介導(dǎo)該細(xì)胞死亡的主要途徑是自我吞噬作用。

2.4 抑制腫瘤形成新血管 姜酚能夠抑制腫瘤形成新的血管，控制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移［10］。在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用非常重要，在人的臍帶靜脈上皮細(xì)胞的研究過(guò)程中，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)6-姜酚能夠使VEGF 誘導(dǎo)的上皮血管細(xì)胞增殖受到抑制［11］。

2.5 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 有研究表明［12］，6-姜烯酚能夠通過(guò)調(diào)控人基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor metalloproteinase protein，TIMP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），來(lái)激活尿激酶型纖溶酶原的活性，進(jìn)而使腫瘤肝轉(zhuǎn)移受到抑制。

2.6 抑制腫瘤生長(zhǎng) 劉輝［13］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，生姜醇提物能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)半數(shù)死亡時(shí)間，給藥組生命延長(zhǎng)率達(dá)到30%～60%，高劑量組抑瘤率為32.4%。國(guó)內(nèi)有學(xué)者［14］從健康的生姜塊根中分離出內(nèi)生菌，觀察內(nèi)生菌發(fā)酵液對(duì)Smmc-7721人肝癌細(xì)胞存活率的影響，發(fā)現(xiàn)多酚含量較高的內(nèi)生菌發(fā)酵液對(duì)Smmc-7721 人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用。張亞莉等［15］利用MTT 法測(cè)定脫氫姜酮和姜酮對(duì)A549細(xì)胞的生長(zhǎng)作用，結(jié)果表明：脫氫姜酮對(duì)A549細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，在40～300μmol／L之間呈劑量依賴(lài)性。

3 抗腫瘤輔助作用

生姜在以下方面雖然沒(méi)有直接的抗腫瘤作用，但是能夠明顯改善患者的飲食和營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)患者的體質(zhì)和抗病能力，對(duì)于提高腫瘤患者的生存質(zhì)量所起到的輔助作用不容忽視。

3.1 提高免疫力作用 劉輝等［16］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，生姜的乙醇提取物能顯著提升荷瘤鼠臟器的指數(shù)和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬率，顯著提升IgM 的數(shù)量，提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。生姜的乙醇提取物，能夠使動(dòng)物因?yàn)槟[瘤疾病而造成的特異性和非特異性免疫能力下降得到明顯改善。

3.2 健胃與抗胃潰瘍作用 生姜能顯著提高小鼠小腸黏膜的消化酶、脂肪酶、二糖酶、蔗糖酶、麥芽糖酶的活性，具有促進(jìn)消化的作用。給大鼠服用姜辣素（6-ngero1）、姜烯（Zingiberene）和姜的丙酮粗提物，能夠顯著抑制乙醇、鹽酸造成的胃損害。6-姜烯酚對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌CagA＋具有抑制作用［17］，可以預(yù)防胃癌形成。

3.3 增強(qiáng)心肌收縮力 生姜能夠興奮麻醉貓的心臟和血管運(yùn)動(dòng)中樞，使血管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)［18］。靜脈注射6-姜酚（1 mg／kg），狗的心肌收縮力提高30%，持續(xù)4min；靜脈注射8-姜酚（1 mg／kg），狗的心肌收縮力提高50%，持續(xù)30 min；靜脈注射10-姜酚（0.3mg／kg），狗的心肌收縮力增強(qiáng)30%［19］。

3.4 抗炎和抗氧化作用 腫瘤的生成與炎癥及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，因此，生姜的抗炎和抗氧化作用也起到輔助抗腫瘤作用。在腫瘤的形成、分化、生長(zhǎng)、遷移、凋亡過(guò)程中，均有活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的參與。而6-姜酚能夠促進(jìn)ROS 水平的提高，使Bax／Bcl-2 的基因表達(dá)水平發(fā)生改變，上調(diào)細(xì)胞凋亡激活因子-1 和細(xì)胞色素C 的水平，導(dǎo)致caspases的釋放和凋亡的發(fā)生［20］。

3.5 抗微生物作用 10%生姜水對(duì)空氣中的細(xì)菌和培養(yǎng)的真菌都具有抗菌活性，生姜和適量食鹽進(jìn)行組合，能夠增強(qiáng)抗菌效果；目前公認(rèn)“食鹽＋乙醇”“食鹽＋乳酸”“食鹽＋醋酸”等組合具有協(xié)同抗菌的效果，各組合中再加入生姜，則能夠提高這種協(xié)同抗菌的功效［21］。生姜乙醇提取物則能夠顯著地抑制和滅殺常見(jiàn)的呼吸道病菌以及常見(jiàn)的皮膚癬菌-須癬毛癬菌、紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、犬小孢子菌［22］。

4 存在問(wèn)題與展望

目前，從天然藥物中尋找抗腫瘤成分，以這些活性成分為母體，根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)改造，獲得高效果、低毒性的新藥，仍然是研究抗腫瘤藥物的重要途徑之一。就成分而言，生姜的化學(xué)成分相當(dāng)復(fù)雜，哪些成分具有抗腫瘤作用，哪些沒(méi)有，尚未有定論。目前對(duì)于生姜的抗腫瘤作用的研究主要集中在姜辣素方面，尤其是姜酚、姜烯酚、姜酮等成分上，這些已知的有效成分中是單獨(dú)發(fā)揮作用還是協(xié)同發(fā)揮作用，是直接抗腫瘤還是通過(guò)增強(qiáng)體質(zhì)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用等依然不清楚，還需要進(jìn)一步研究。除了姜辣素，目前研究發(fā)現(xiàn)，生姜油有抗菌、抗炎、抗過(guò)敏、抗氧化、鎮(zhèn)痛等功效，二苯基庚烷有良好的抗氧化活性，生姜油和二苯基庚烷雖然沒(méi)有直接抗腫瘤的報(bào)道，但是他們與姜辣素是否有協(xié)同作用，增強(qiáng)姜辣素的抗腫瘤功效呢？

目前提取生姜主要成分的方法有溶劑浸提法、壓榨法、超臨界二氧化碳萃取法、水汽蒸餾法等。如生姜醇提物的主要成分是脂肪酸和姜辣素等，單萜烯類(lèi)化合物基本上沒(méi)有［23］，由此可見(jiàn)這些方法各有利弊，但是并不能完全提取生姜的有效成分。至于生姜的研究材料，目前多種多樣，有各種溶劑提取物、生姜粉、姜油樹(shù)脂、揮發(fā)油等等；給藥的途徑也各不相同，因此試驗(yàn)結(jié)果就沒(méi)有可比性，生姜的藥理特性就難以從本質(zhì)上反映出來(lái)。

綜上，前人雖然對(duì)生姜進(jìn)行了比較廣泛的研究，但是還不夠細(xì)致深入，諸多問(wèn)題仍然期待后來(lái)者加強(qiáng)研究。總而言之，生姜抗腫瘤作用具有廣譜性、安全性和有效性的特點(diǎn)，未來(lái)極有可能研制成抗腫瘤的一個(gè)新藥來(lái)替代目前使用的高毒性、高損傷的腫瘤治療方法。

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