四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 李靜 童南偉

流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)20歲及以上人群2型糖尿病(type 2 diabete mellitus，T2DM)的患病率達(dá)到9.7%[1]。采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(the American diabetes association，ADA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，18歲以上人群患病率達(dá)到11.6%[2]，將造成巨大的疾病負(fù)擔(dān)。因此，根據(jù)中國(guó)糖尿病患者的特點(diǎn)選用合適的降糖藥物具有重要意義。中國(guó)成人T2DM患者的病理生理特點(diǎn)與白種人存在差異，胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能下降比胰島素敏感性降低更明顯[3]。針對(duì)中國(guó)T2DM的特點(diǎn)，以及磺脲類(lèi)藥物相對(duì)低廉的價(jià)格、良好的安全性，磺脲類(lèi)促泌劑在中國(guó)T2DM患者中有其重要的應(yīng)用價(jià)值。本文將從以下幾個(gè)方面認(rèn)識(shí)磺脲類(lèi)藥物及其在中國(guó)T2DM患者應(yīng)用的證據(jù)。

磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制及治療地位

1. 促胰島素分泌作用

磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌有ATP敏感性鉀通道(KATP)依賴(lài)和非依賴(lài)兩種途徑。KATP通道依賴(lài)途徑中，磺脲類(lèi)促泌劑作用于胰島β細(xì)胞膜的KATP，通過(guò)與KATP的磺脲類(lèi)受體-1(SUR-1)亞基結(jié)合，使通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道(Kir6)關(guān)閉，造成細(xì)胞內(nèi)K+升高，細(xì)胞膜發(fā)生去極化，并促發(fā)電壓門(mén)控Ca2+通道開(kāi)放，引起Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)升高的Ca2+刺激包含胰島素分泌顆粒的囊泡完成胞吐，從而達(dá)到促進(jìn)胰島素釋放的作用[4,5]。

不同類(lèi)型的磺脲類(lèi)藥物藥代動(dòng)力學(xué)特性、與SUR-1亞基的親和性和解離速度不同，造成促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力和持續(xù)時(shí)間的差異，是不同類(lèi)型磺脲類(lèi)藥物產(chǎn)生藥效學(xué)差異的原因。第一代磺脲類(lèi)藥物與SUR-1亞基的親和力低，而第二代磺脲類(lèi)促泌劑為SUR-1亞基的高親和性配體[4]。例如其代表藥物格列美脲與SUR-1的親和力較格列本脲強(qiáng)，結(jié)合和解離速度也更快；格列本脲與兩個(gè)SUR-1位點(diǎn)結(jié)合，解離慢，作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)[6]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌可不依賴(lài)KATP途徑。胰島β細(xì)胞電壓鉗試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，磺脲類(lèi)藥物可直接增強(qiáng)Ca2+介導(dǎo)的胞吐作用，而非依賴(lài)KATP。同時(shí)，磺脲類(lèi)藥物可與胰島β細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒上的一種65kDa的蛋白結(jié)合，促進(jìn)分泌顆粒膜內(nèi)酸化，使分泌顆粒內(nèi)pH下降，增強(qiáng)分泌顆粒的胞吐作用[7,8]。

2. 部分胰島素增敏作用

人體葡萄糖鉗夾試驗(yàn)表明，磺脲類(lèi)藥物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)[3]。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該效應(yīng)繼發(fā)于使用磺脲類(lèi)藥物后血糖水平下降，組織的葡萄糖毒性改善。也有研究顯示，格列美脲對(duì)離體培養(yǎng)的肌肉組織和脂肪細(xì)胞有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。早期的研究也發(fā)現(xiàn)，磺脲類(lèi)藥物可抑制基礎(chǔ)肝糖生成，發(fā)揮其降低空腹血糖的作用。這些是磺脲類(lèi)促泌劑胰外降糖作用的可能機(jī)制。

3. 治療地位

我國(guó)大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥單藥治療仍是進(jìn)行藥物干預(yù)的T2DM患者的主要降糖方案[9]。其中，磺脲類(lèi)是目前使用最廣泛的口服降糖藥[10]。盡管新的降糖藥物不斷問(wèn)世，磺脲類(lèi)藥物仍是多數(shù)權(quán)威成人T2DM防治指南的一線(xiàn)降糖藥物。

磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，療效確切，安全性也得到越來(lái)越多的研究證實(shí)。目前為止，就降糖作用而言，口服降糖藥中還沒(méi)有能超越胰島素促泌劑的藥物。其降糖作用在常規(guī)劑量?jī)?nèi)呈劑量依賴(lài)性，可平均降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)1.5%～2.0%[3]。且患者的基線(xiàn)HbA1c水平越高，使用磺脲類(lèi)藥物治療后HbA1c的下降幅度越大?；请孱?lèi)藥物還可明顯減少或延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低死亡率。

磺脲類(lèi)藥物用于T2DM患者的中國(guó)證據(jù)

1. 磺脲類(lèi)單藥治療

在中國(guó)T2DM防治指南中，啟用藥物治療時(shí)，胰島素促泌劑可作為首選用藥[11]。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的臨床試驗(yàn)共納入391例新診斷或生活方式控制欠佳的中國(guó)成人T2DM患者，采用格列美脲單藥治療16周。結(jié)果顯示，60.9%的患者治療后HbA1c＜7%，平均下降1.7%，胰島素抵抗明顯改善[12]。根據(jù)HbA1c水平進(jìn)行分層，該研究發(fā)現(xiàn)，隨著基線(xiàn)HbA1c水平的升高，格列美脲降低血糖的效果更明顯。按基線(xiàn)體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BM I)進(jìn)行分層，血糖控制在各組間并未顯示差異，提示磺脲類(lèi)單藥治療控制血糖不受體重影響。格列美脲單藥起始治療可顯著改善中國(guó)T2DM患者的血糖控制。

另一項(xiàng)為期24周的臨床對(duì)照研究共納入160例空腹血糖在7.0～13.0mmol/L，BM I＜30kg/m2的中國(guó)新診斷T2DM患者，隨機(jī)分入二甲雙胍(500～1500mg/d)組和格列吡嗪控釋劑(5～15mg/d)組[13]。結(jié)果顯示，格列吡嗪控釋劑單藥治療降低HbA1c效果與二甲雙胍相似。

一項(xiàng)多中心、自身對(duì)照的臨床研究納入154例既往使用其他口服降糖藥血糖控制不佳的中國(guó)T2DM患者，換用格列齊特緩釋片治療16周。結(jié)果顯示，HbA1c、空腹及餐后2h血糖均較基線(xiàn)明顯下降[14]。該研究表明對(duì)既往使用其他口服降糖藥血糖控制欠佳的患者，換用格列齊特緩釋片單藥治療仍能有效控制血糖。

2. 聯(lián)用其他口服降糖藥

2.1 聯(lián)用二甲雙胍 口服降糖藥單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者常需加用其他類(lèi)型口服降糖藥。2015年ADA和歐洲糖尿病研究會(huì)(European association for the study of diabetes，EASD)的專(zhuān)家共識(shí)中推薦，二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物作為口服降糖藥聯(lián)用的一線(xiàn)方案[15]。一項(xiàng)臨床研究納入HbA1c＞9%的新診斷T2DM患者，使用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲進(jìn)行12周的強(qiáng)化治療，HbA1c從治療前的11.82%降至6.34%，胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗均明顯改善[16]。臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放臨床試驗(yàn)納入既往使用1～2種口服降糖藥，HbA1c在7%～11%的成人T2DM患者，聯(lián)用二甲雙胍和格列本脲，隨訪(fǎng)16周后，HbA1c平均下降1.3%[17]。我國(guó)多中心研究證實(shí)，對(duì)于基線(xiàn)較高的T2DM患者，使用格列齊特聯(lián)合二甲雙胍短期口服強(qiáng)化方案，在降低空腹及餐后2h血糖、HbA1c水平及對(duì)胰島功能的影響方面與胰島素有相當(dāng)?shù)寞熜18]。

2.2 聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑(AGI) AGI在中國(guó)應(yīng)用廣泛。臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究納入105例磺脲類(lèi)單藥治療血糖控制不佳的成人T2DM患者(平均HbA1c為8.13%)，隨機(jī)分為米格列醇(50～100mg，每日3次)組和安慰劑組，并隨訪(fǎng)24周。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用米格列醇可使HbA1c平均下降0.85%，明顯高于安慰劑組(0.19%)。兩組間餐后2h血糖也有明顯差異，空腹血糖并無(wú)顯著差異，與AGI的作用一致[19]。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入飲食及磺脲類(lèi)藥物單藥控制不佳的亞洲T2DM患者69例，其中75%以上患者來(lái)自臺(tái)灣地區(qū)，隨機(jī)分入阿卡波糖組和安慰劑組。治療24周后，該研究結(jié)果與前一研究相似，阿卡波糖組HbA1c下降0.91%，明顯高于安慰劑組(0.13%)[17]。

2.3 聯(lián)用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 近期的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)共納入279例磺脲類(lèi)藥物單藥治療血糖控制欠佳的中國(guó)T2DM患者，治療組加用維格列汀50mg，每日1次，治療24周。研究發(fā)現(xiàn)，加用維格列汀可顯著改善T2DM患者血糖控制，HbA1c平均下降0.7%，明顯高于安慰劑組[20]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究納入使用二甲雙胍(≥1500mg/d或最大耐受劑量)和磺脲類(lèi)藥物(最大耐受劑量)血糖仍控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)加用利格列汀5mg或安慰劑治療24周[21]。其中192例中國(guó)患者的亞組分析顯示，校正安慰劑效應(yīng)后，利格列汀可使HbA1c平均下降0.68%[22]。

2.4 聯(lián)用噻唑烷二酮類(lèi)藥物 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究納入236例使用磺脲類(lèi)藥物單藥治療血糖控制不佳的中國(guó)T2DM患者(空腹血糖7.5～13.0mmol/L，HbA1c7.0～12%)，聯(lián)用吡格列酮30mg/d。隨訪(fǎng)16周后發(fā)現(xiàn)，吡格列酮組空腹血糖下降1.48mmol/L，HbA1c下降0.92%，明顯優(yōu)于安慰劑組，并可進(jìn)一步增強(qiáng)胰島素敏感性[23]。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照研究納入554例單用磺脲類(lèi)藥物HbA1c≥7.5%的中國(guó)T2DM患者，在磺脲類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用羅格列酮2mg每日2次、4mg每日2次及安慰劑。隨訪(fǎng)24周發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用羅格列酮使HbA1c明顯下降(2mg組下降1.04%，4mg組下降1.44%)，明顯高于安慰劑組，并可明顯改善胰島素抵抗[24]。

2.5 聯(lián)用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑 艾塞那肽在亞洲地區(qū)的Ⅲ期臨床研究共納入472例使用二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物血糖控制不佳的亞裔成人T2DM患者(7%≤HbA1c≤11%)，在繼續(xù)原有治療方案的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分入艾塞那肽組(5～10μg，每日2次)和安慰劑組。隨訪(fǎng)16周后，艾塞那肽組HbA1c平均下降1.2%，明顯高于安慰劑組(HbA1c下降0.4%)[25]。

3. 聯(lián)用胰島素

磺脲類(lèi)藥物可直接或間接增加胰島素敏感性，國(guó)外的研究也觀(guān)察到聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物可改善血糖控制，并減少胰島素用量。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入56例單用胰島素(每日注射2～4次)血糖控制欠佳的中國(guó)T2DM患者，在維持原有胰島素方案不變的情況下，隨機(jī)聯(lián)用格列美脲(1～4mg/d)或增加胰島素劑量。隨訪(fǎng)24周后研究發(fā)現(xiàn)，格列美脲組HbA1c下降2%，明顯高于增加胰島素劑量組的1.6%。格列美脲組胰島素使用量降低53%，而單用胰島素組胰島素用量增加29%[26]。另一項(xiàng)主要在中國(guó)進(jìn)行的多中心臨床研究納入使用二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物血糖控制欠佳的T2DM患者，再聯(lián)合基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療，可顯著改善血糖控制，并且二者降低HbA1c的療效相當(dāng)[27]。

上述來(lái)自中國(guó)的研究表明，磺脲類(lèi)與各類(lèi)降糖藥均可聯(lián)合使用，且降糖效果較好。

磺脲類(lèi)藥物不良反應(yīng)及中國(guó)證據(jù)

1. 磺脲類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

低血糖是磺脲類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，高齡、飲酒、肝腎疾病、多種藥物相互作用是增加其不良反應(yīng)的主要因素。但改良后的緩釋、控釋劑型低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低。格列齊特緩釋片、格列美脲和格列吡嗪控釋劑有效血藥濃度低和依賴(lài)葡萄糖的降糖作用，使得低血糖發(fā)生率較格列本脲明顯降低。

GREAT研究發(fā)現(xiàn)，使用格列美脲治療16周期間，3.1%的患者發(fā)生確認(rèn)的低血糖，并以輕至中度低血糖為主[12]。一項(xiàng)DPP-4抑制劑Ⅲ期臨床研究的中國(guó)亞組分析數(shù)據(jù)顯示，對(duì)二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物血糖控制欠佳的2型糖尿病，加用利格列汀，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯高于僅用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物，但兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生[22]。一項(xiàng)臨床研究納入928例單用二甲雙胍血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，其中約一半患者來(lái)自中國(guó)。隨機(jī)入組后，有231例患者聯(lián)用格列美脲(4mg，每日1次)。隨訪(fǎng)16周期間，有2例患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖，發(fā)生率為0.9%。這一數(shù)據(jù)和納入全球研究的薈萃分析的總體結(jié)論相似[28]。另一項(xiàng)隨訪(fǎng)24周的隨機(jī)、對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合格列美脲治療T2DM低血糖發(fā)生率明顯低于單用胰島素組[26]。

這些數(shù)據(jù)顯示只要合理使用，磺脲類(lèi)藥物低血糖風(fēng)險(xiǎn)總體不高。

2.磺脲類(lèi)藥物對(duì)體重的影響

磺脲類(lèi)藥物作為促胰島素分泌劑，一般認(rèn)為可引起患者體重增加。劑型改良后的磺脲類(lèi)藥物對(duì)體重的影響較小。GREAT研究發(fā)現(xiàn)，使用格列美脲控制血糖，隨訪(fǎng)16周后平均體重增加0.4kg，較使用前并無(wú)明顯差異[12]。利格列?、笃谂R床試驗(yàn)的中國(guó)亞組分析數(shù)據(jù)顯示，磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用二甲雙胍組隨訪(fǎng)24周體重較基線(xiàn)增加0.3kg[22]。二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素并隨訪(fǎng)24周后，體重平均增加1.2kg和1.4kg[27]。ADVANCE研究5年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降糖治療并未增加患者體重[29]。對(duì)不同BM I分層的體重變化分析發(fā)現(xiàn)，以磺脲類(lèi)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案并不會(huì)增加超重和肥胖患者的體重[30]。新近的分析發(fā)現(xiàn)ADVANCE研究中胰島素的使用可使體重增加3.22kg，噻唑烷二酮的使用可使體重增加3.06kg，而磺脲類(lèi)藥物僅使體重增加0.71kg[31]。

因此，總體看磺脲類(lèi)藥物增加體重但并未增加超重和肥胖患者的體重。

3. 磺脲類(lèi)藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)

ADVANCE研究隨訪(fǎng)5年的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)病程較長(zhǎng)、合并心血管高危因素的T2DM患者采用格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖方案并未增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈降低趨勢(shì)，下降12%(P=0.12)[29]。ADVANCE試驗(yàn)結(jié)束后約6年的延長(zhǎng)隨訪(fǎng)結(jié)果也顯示，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖組在隨訪(fǎng)期并未增加主要大血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)[32]。

小 結(jié)

磺脲類(lèi)藥物在T2DM的治療中仍占據(jù)不可或缺的地位。從作用機(jī)制來(lái)講，也符合中國(guó)T2DM患者的特點(diǎn)。越來(lái)越多中國(guó)T2DM患者的臨床研究證實(shí)，磺脲類(lèi)藥物單藥治療或聯(lián)合用藥是安全有效的。但目前磺脲類(lèi)藥物在中國(guó)T2DM患者與不同口服降糖藥之間的頭對(duì)頭比較研究仍較缺乏，這一方面數(shù)據(jù)的完善有利于合理評(píng)價(jià)磺脲類(lèi)藥物在中國(guó)T2DM中的真實(shí)地位。

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