四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 陳濤 田浩明

田浩明 四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)師分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì)主委。一直從事2型糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理的研究。獲1996年度四川省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，2004年、2006年四川省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。2008年教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，2009年衛(wèi)生部中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。2011年國(guó)家科技進(jìn)步2等獎(jiǎng)。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金，衛(wèi)生部科學(xué)基金、四川省衛(wèi)生廳科學(xué)基金等多項(xiàng)課題?！吨腥A糖尿病雜志》副總編，《中國(guó)糖尿病雜志》、J Diabetes編委。先后以第一作者或通訊作者發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄的論著30余篇。

中國(guó)2型糖尿病血糖譜變化特點(diǎn)

近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。2007～2008年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(the Chinese society，CDS)組織的全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查和2010年中國(guó)國(guó)家疾病控制中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)組織的糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查均顯示我國(guó)成人糖尿病患病率高達(dá)9.7～11.6%[1,2]。

中國(guó)2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主。由楊文英教授[1]牽頭的全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)2型糖尿病患者中，伴有餐后血糖升高者高達(dá)81.6%。2型糖尿病早期以餐后血糖升高為主。M onnier等[3]在2003年的研究表明當(dāng)糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)＜8.4%時(shí)，餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)＞50%。2012年一項(xiàng)由紀(jì)立農(nóng)教授[4]牽頭的中國(guó)DiaSTAGE研究顯示，我國(guó)2型糖尿病患者的餐后血糖達(dá)標(biāo)率仍不理想，餐后血糖達(dá)標(biāo)率(餐后血糖≤10mmol/L)僅為53.5%。

2 0 1 1 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)《餐后血糖管理指南》指出，餐后高血糖的危害嚴(yán)重，與2型糖尿病患者的大血管疾病、視網(wǎng)膜病變、癌癥、老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的認(rèn)知功能受損、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加、心肌血容量和心肌血流的減少、氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能障礙等因素獨(dú)立相關(guān)。為避免和減少上述相關(guān)危害，在臨床上需重視對(duì)餐后高血糖的治療。

胰島素第一時(shí)相分泌對(duì)餐后血糖控制的意義

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病的兩大因素?，F(xiàn)在越來(lái)越多的資料顯示，胰島β細(xì)胞功能缺陷在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起了極其重要的作用，其中早相分泌缺陷是最早、最主要的特征。

胰島素分泌的生理模式有兩種：基礎(chǔ)胰島素分泌和負(fù)荷后胰島素分泌。β細(xì)胞在接受葡萄糖刺激后的胰島素分泌，一般分為2個(gè)時(shí)相：第1時(shí)相(快速分泌時(shí)相；早相胰島素分泌)和第2時(shí)相(延遲分泌相)。一個(gè)健康個(gè)體接受靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)，3～5m in內(nèi)即出現(xiàn)血漿胰島素高峰，持續(xù)5～10m in，稱(chēng)為第1時(shí)相胰島素分泌；而一個(gè)健康個(gè)體接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)約30m in出現(xiàn)早期胰島素釋放高峰，稱(chēng)為早相胰島素分泌?？焖俜置谙嗪?，逐漸出現(xiàn)緩慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激(靜脈注射葡萄糖)30m in后出現(xiàn)，即延遲分泌相。第1時(shí)相胰島素分泌雖然短暫，但有重要的生理意義：包括抑制肝葡萄糖產(chǎn)生和輸出[5]、抑制胰高糖素分泌、抑制脂肪分解、限制游離脂肪酸釋放入血、減輕餐后血糖升高及高游離脂肪酸血癥以及減輕后期的高胰島素血癥[6]。研究顯示，胰島素第1時(shí)相分泌缺失可能會(huì)引起機(jī)體的下列變化：①對(duì)肝糖生成的抑制作用減弱，肝糖輸出增加抑制胰高血糖素的釋放；②肝臟、肌肉、脂肪組織和腎臟對(duì)葡萄糖的攝取減少，胰島素分泌減少，游離脂肪酸濃度升高；③減少細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的作用受到抑制，炎癥因子引起的血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)在糖尿病尤其是血管病變的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。多種前炎標(biāo)志物及炎癥因子如白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素、纖溶酶原激活物抑制劑1、血管性假性血友病因子、內(nèi)皮黏附分子、脂聯(lián)素、瘦素等參與糖尿病及其血管并發(fā)癥的形成，與糖尿病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后明顯相關(guān)[7,8]。這些生理變化最終導(dǎo)致餐后血糖的升高，故第1時(shí)相分泌受損是導(dǎo)致餐后高血糖的主要因素。

在2型糖尿病的早期即已經(jīng)出現(xiàn)第1時(shí)相胰島素的分泌障礙[9]，且隨病程進(jìn)展惡化。盡早改善和治療第1時(shí)相(早時(shí)相)胰島素分泌缺陷是糖尿病干預(yù)的重要策略，恢復(fù)早相分泌后可以明顯改善餐后血糖[10]。

格列奈類(lèi)藥物是降低餐后血糖的理想藥物

1. 格列奈類(lèi)藥物的降糖機(jī)制及特征

格列奈類(lèi)藥物是一類(lèi)非磺脲類(lèi)的胰島素促分泌劑，其主要作用就是改善早相的胰島素分泌，從而達(dá)到降低餐后血糖的目的。目前，臨床上應(yīng)用的格列奈類(lèi)藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈鈣片。

瑞格列奈(repaglinide)是最早上市的非磺脲類(lèi)促泌劑，它是一種苯甲酸衍生物，化學(xué)名為S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸，其苯甲?；鶊F(tuán)的結(jié)構(gòu)和格列本脲的酸性芳磺基酰胺部分重合。那格列奈(nateglinide)是苯丙氨酸衍生物，化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基-環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基團(tuán)，也無(wú)氮茴苯酸部分，是一種來(lái)自天然氨基酸的口服降糖藥。米格列奈(m itiglinide)是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個(gè)非磺脲類(lèi)促泌劑，屬于苯丙氨酸衍生物，化學(xué)名雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。

格列奈類(lèi)藥物通過(guò)抑制胰腺β細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀離子通道，抑制K+的外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴(lài)的L型鈣離子通道，使胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮促進(jìn)胰島素釋放的作用。與磺脲類(lèi)藥物相比，格列奈類(lèi)藥物的促泌作用具有快開(kāi)快閉及葡萄糖依賴(lài)性?xún)纱筇攸c(diǎn)：①快開(kāi)快閉：格列奈類(lèi)藥物“快開(kāi)”作用刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早時(shí)相胰島素分泌相似，可以有效地增強(qiáng)第1時(shí)相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高；而它的“快閉”作用不會(huì)同時(shí)導(dǎo)致基礎(chǔ)或第2時(shí)相胰島素分泌的升高，能夠預(yù)防高胰島素血癥，并減少低血糖傾向。這種“快開(kāi)快閉”的特性，起到模仿生理性胰島素分泌的作用，可防止對(duì)β細(xì)胞的過(guò)度刺激，有保護(hù)β細(xì)胞的功能。相比之下，那格列奈的這種“快開(kāi)快閉”作用最為明顯[11]。②葡萄糖依賴(lài)性：即在空腹?fàn)顟B(tài)下服用藥物，格列奈類(lèi)藥物僅僅使血中胰島素和葡萄糖水平發(fā)生較輕微的變化，不會(huì)引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

格列奈類(lèi)藥物吸收迅速，服藥后1h左右即可達(dá)到峰值；其半衰期較短，在1.5h以?xún)?nèi)可快速消除。這種特點(diǎn)對(duì)其能夠模仿生理性胰島素分泌具有重要意義。瑞格列奈與人體血漿蛋白結(jié)合率很高(大于98%)，幾乎完全被代謝，主要通過(guò)CYP2C8，也通過(guò)CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物未見(jiàn)有臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈及其代謝物主要通過(guò)膽汁排泄。體外研究表明，那格列奈大部分(97%～99%)與血漿蛋白結(jié)合，那格列奈主要由CYP2C9代謝，大部分(83%)的那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。米格列奈鈣水合物在人體中通過(guò)肝臟及腎臟代謝，體外試驗(yàn)證明，葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由肝藥酶UGT1A 9及1A 3代謝，羥基結(jié)合物主要通過(guò)CYP2C9代謝，單劑口服24h后給藥量的約54%～74%從尿中排泄。另外，格列奈類(lèi)藥物的療效不受食物成分的影響，其藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)在不同食物喜好的人群(如北美、歐洲、日本人群)中無(wú)顯著差異。

2. 格列奈類(lèi)藥物的臨床療效和安全性

中國(guó)2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主，胰島素早時(shí)相分泌缺陷是導(dǎo)致餐后血糖升高的重要原因。在患病機(jī)制上，我國(guó)糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能下降較胰島素敏感性降低更明顯。臨床研究數(shù)據(jù)表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島素分泌功能及胰島素抵抗隨空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)升高而惡化，且前者的惡化程度較后者明顯。與超重或肥胖患者相比較，非肥胖[體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BM I)＜24kg/m2]的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差。因此，中國(guó)患者更適合使用能改善胰島β細(xì)胞分泌功能的藥物。格列奈類(lèi)藥物是一種速效胰島素促泌劑，可通過(guò)恢復(fù)2型糖尿病患者胰島素早時(shí)相分泌以降低餐后血糖，且不增加β細(xì)胞負(fù)荷。因此，格列奈類(lèi)藥物更適合中國(guó)的2型糖尿病患者，在中國(guó)也積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有效性和安全性得到了充分驗(yàn)證。

格列奈類(lèi)有吸收快、起效快、作用時(shí)間短的降糖特點(diǎn)。一項(xiàng)納入2004年以來(lái)國(guó)內(nèi)已發(fā)表的關(guān)于瑞格列奈治療2型糖尿病的臨床前后對(duì)照研究文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示[12]，瑞格列奈顯著降低中國(guó)2型糖尿病患者的餐后血糖和HbA1c，治療后餐后2h血糖較基線平均下降了5.91mmol/L，HbA1c較基線平均下降了1.76mmol/L。后來(lái)的薈萃分析顯示，對(duì)中國(guó)2型糖尿病人群，瑞格列奈在降低HbA1c方面，優(yōu)于安慰劑及磺脲類(lèi)藥物，與那格列奈、二甲雙胍及噻唑烷二酮類(lèi)藥物(thiazolidinediones，TZDs)相當(dāng)；在降低餐后血糖方面，瑞格列奈與那格列奈和TZDs相當(dāng)，優(yōu)于磺脲類(lèi)和α-糖苷酶抑制劑[13]。

我國(guó)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示[14]，單純飲食治療血糖控制不佳的初診2型糖尿病患者(基線HbA1c為7.82%±0.98%)，單藥應(yīng)用那格列奈120mg tid治療12周后，HbA1c較基線顯著降低0.9%(P＜0.01)，F(xiàn)PG和餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)亦顯著下降(P＜0.01)。另一項(xiàng)那格列奈在中國(guó)的上市后臨床研究[15]顯示，對(duì)使用二甲雙胍血糖控制不佳的中國(guó)2型糖尿病患者(基線HbA1c為8.09%±1.28%)，餐前15m in服用那格列奈120mg tid治療12周后，HbA1c較基線顯著降低1.26%，F(xiàn)PG和2h PBG亦顯著下降，分別較基線降低1.54m m o/L 和4.1mmol/L；對(duì)未經(jīng)任何藥物治療的中國(guó)2型糖尿病患者(基線HbA1c為8.61%±1.67%)，給予那格列奈聯(lián)合二甲雙胍起始聯(lián)合治療12周后，HbA1c較基線顯著降低1.7%，F(xiàn)PG和2hPBG亦顯著下降，分別較基線降低2.18mmo/L和4.88mmol/L。一項(xiàng)包括中國(guó)人在內(nèi)的亞洲2型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的薈萃分析顯示，在降低HbA1c方面那格列奈的效果優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑，與磺脲類(lèi)藥物相當(dāng)，與瑞格列奈和米格列奈相當(dāng)[13]。

在安全性方面，格列奈類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類(lèi)藥物輕[16]。對(duì)在中國(guó)2型糖尿病人群中開(kāi)展的臨床研究的薈萃分析[17]顯示，與磺脲類(lèi)藥物相比，瑞格列奈低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.27，95%CI：0.19～0.38)。那格列奈的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與α-糖苷酶抑制劑和瑞格列奈相當(dāng)[13]。薈萃分析[17]還顯示，與SUs組相比，瑞格列奈BM I較基線水平下降幅度占優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD：-0.71kg/m2，95%CI：-1.2～-0.23)。格列奈類(lèi)藥物胃腸道不良反應(yīng)少見(jiàn)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率低。有研究[15]證實(shí)，那格列奈總體不良反應(yīng)發(fā)生率和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率均低于阿卡波糖。此外，中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6.5年的NAVIGATOR研究[18]顯示，那格列奈不增加糖耐量異?；颊叩男难苁录L(fēng)險(xiǎn)，提示那格列奈長(zhǎng)期應(yīng)用具有良好的心臟安全性。對(duì)常用口服降糖藥心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)研究結(jié)果也顯示，以二甲雙胍為參照藥物，瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率。一項(xiàng)比較瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病安全性的Meta分析[19]顯示，瑞格列奈和那格列奈在心血管系統(tǒng)異常方面的不良反應(yīng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3. 格列奈類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用

目前，臨床上應(yīng)用的格列奈類(lèi)藥物主要有瑞格列奈片、那格列奈片和米格列奈鈣片，其常用劑量劑型見(jiàn)(表1)。

格列奈類(lèi)藥物對(duì)特殊人群，如肝損害、腎功能損害患者、老年和兒童患者也有很好的臨床應(yīng)用(表2)。

表1 格列奈藥物常用劑量劑型

表2 格列奈類(lèi)藥物在特殊患者群中的應(yīng)用

4. 格列奈類(lèi)藥物的降糖外作用

研究發(fā)現(xiàn)，格列奈類(lèi)藥物可以顯著降低2型糖尿病患者餐后血糖和HbA1c，還有降糖以外的作用。

4.1 改善胰島素抵抗 Sh iba等[20]采用穩(wěn)態(tài)模型法(homeostasis modelanalysis，HOM A)評(píng)估了那格列奈(90mg，每日治療15周)對(duì)糖代謝及胰島素敏感性的影響。結(jié)果提示，格列奈治療可以有效地降低HbA1c，且通過(guò)那格列奈治療，嚴(yán)重胰島素抵抗組(HOM AIR≥3.2)糖尿病患者HOMA-IR水平有明顯改善。

此外，Hazama[21]采用正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)評(píng)估了那格列奈對(duì)日本2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者M(jìn)值(正糖高胰島素鉗夾使用最后30m in葡萄糖輸入速率的平均值)和健康者相比顯著降低，使用那格列奈90mg治療7d后，2型糖尿病患者M(jìn)值由6.3±0.9mg/(kg·m in)，增加到7.6±0.6mg/(kg·m in)，(P＜0.05)。該研究提示，那格列奈可以增加2型糖尿病患者的胰島素敏感性。

4.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝障礙、改善非酒精性脂肪肝 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[22]納入中國(guó)6個(gè)地區(qū)160例未服用降糖藥物的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)那格列奈與阿卡波糖均可有效降低血糖，但那格列奈較阿卡波糖可顯著降低游離脂肪酸水平。阿卡波糖對(duì)胰島素?zé)o直接影響，其降低血糖的影響可能由改善第1時(shí)相胰島素分泌所致。

4.3 抗氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能 一個(gè)選取了衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診初診斷2型糖尿病患者的研究[23]顯示，給予那格列奈(120mg，3次/d)治療4周后，可使一氧化氮、過(guò)氧化物歧化酶以及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)的舒張功能等指標(biāo)明顯改善。

4.4 保護(hù)胰島β細(xì)胞功能 一項(xiàng)對(duì)腦死亡患者胰島的體外研究[24]顯示，與格列本脲(＜2.5mg)比較，瑞格列奈(2～20mg)及那格列奈(60mg)不增加β細(xì)胞的凋亡。

糖尿病指南中格列奈類(lèi)藥物的地位

格列奈類(lèi)藥物(那格列奈和瑞格列奈)是《2011年IDF餐后血糖管理指南》推薦的基礎(chǔ)用藥之一，《2013AACE綜合糖尿病管理步驟》也推薦格列奈類(lèi)藥物作為一線用藥。鑒于其良好的療效和安全性，格列奈類(lèi)藥物是我國(guó)指南推薦的2型糖尿病一線用藥。最新的《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》繼續(xù)推薦胰島素促泌劑作為一線治療用藥。

中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)指出，本類(lèi)藥物主要通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖，可使HbA1c降低0.5%～1.5%，通常在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與除磺脲類(lèi)以外的降糖藥物聯(lián)合使用[16]。

為便于進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)體化用藥，2011年國(guó)內(nèi)16位知名內(nèi)分泌代謝專(zhuān)家經(jīng)過(guò)認(rèn)真討論，參與編寫(xiě)了《那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[25]。該《共識(shí)》指出，那格列奈針對(duì)不同血糖水平患者均有推薦的治療方案。對(duì)于餐后血糖升高(≥11.1mmol/L)的患者，如果FPG＜9.0mmol/L，HbA1c＜8.5%，可選擇那格列奈單藥治療；如果FPG≥9.0mmo/L，HbA1c＜8.5%，可選擇那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療；如果FPG≥9.0mmol/L，HbA1c≥8.5%，可選擇那格列奈聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。

總之，中國(guó)2型糖尿病中伴有餐后血糖升高患者的比例大，達(dá)標(biāo)率低且危害嚴(yán)重，而胰島素第1時(shí)相缺失是餐后血糖升高的主要原因，且出現(xiàn)于2型糖尿病早期。格列奈類(lèi)藥物快速恢復(fù)第1時(shí)相，降低餐后血糖。以格列奈為基礎(chǔ)的單藥和聯(lián)合二甲雙胍/甘精胰島素治療方案，適用于不同血糖水平2型糖尿病患者。格列奈類(lèi)藥物可改善氧化應(yīng)激，心血管安全性良好。近年來(lái)的指南更新也再次肯定了那格列奈的一線治療地位。

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