北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 蔡曉凌

蔡曉凌 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，博士。目前為中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會青年委員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管病學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會高尿酸學(xué)組委員，北京醫(yī)學(xué)會糖尿病分會青年委員。主要從事的研究包括2型糖尿病藥物治療學(xué)、糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)危險(xiǎn)因素研究和藥物遺傳學(xué)。曾先后多次在中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會全國學(xué)術(shù)會議、AASD、IDF上發(fā)言，并多次在ADA、IDF、IDF-WPR、AASD會議上進(jìn)行壁報(bào)交流。以第一作者在中文核心期刊發(fā)表論文10篇，在SCI收錄期刊發(fā)表論文14篇。曾主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)并參與多項(xiàng)國自然、863研究。

二甲雙胍自1957年開始用于治療2型糖尿病以來，因其良好的療效及安全性，已經(jīng)成為國內(nèi)外各大指南推薦的首選降糖藥物。二甲雙胍在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗(yàn)，在循證醫(yī)學(xué)方面積累了為數(shù)眾多的臨床證據(jù)，本文旨在從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的角度出發(fā)，回顧總結(jié)二甲雙胍用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)。

二甲雙胍的作用機(jī)制及治療地位

二甲雙胍的降糖作用機(jī)制主要有如下幾個(gè)方面[1]：①通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖；②通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用，降低餐后血糖；③減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；④通過抑制線粒體復(fù)合物1和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；⑤改善胰島素敏感性，提高胰島β細(xì)胞對血糖的應(yīng)答；⑥升高胰高血糖素樣肽-1(g lucagonlikepeptide1，GLP-1)水平；⑦通過抑制肝糖原分解，降低肝糖異生，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體的親合力，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。

在最新一版的《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》中[2]明確指出，在生活方式干預(yù)的同時(shí)，2型糖尿病的首選治療藥物是二甲雙胍。若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病患者的治療方案中。《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》[1]結(jié)合國內(nèi)外主要糖尿病指南的建議，明確指出無論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。

無論是指南還是共識的推薦，都再次捍衛(wèi)了二甲雙胍的一線用藥地位，這一推薦和全球幾乎所有的糖尿病指南保持了高度的一致性。那么，為指南和共識提供循證醫(yī)學(xué)支持的證據(jù)到底有哪些呢？下文將系統(tǒng)回顧二甲雙胍治療中國2型糖尿病患者的證據(jù)支持。

二甲雙胍單藥治療在中國2型糖尿病患者中的證據(jù)

一項(xiàng)在不同體重的中國新診斷2型糖尿病患者中開展的前瞻性、平行、對照研究[3]，將入選患者按照正常體重[體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BM I)18.5～23.9kg/m2，n=125]、超重(BM I 24.0～27.9kg/m2，n=122)和肥胖(BM I≥28kg/m2，n=124)分成3組，分別給予二甲雙胍治療16周。二甲雙胍劑量從500mg/d逐漸加量至2000mg/d。研究結(jié)果顯示，在治療16周后，二甲雙胍有效降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)約1.8%，且不受BM I影響，在正常體重組、超重組和肥胖組患者HbA1c下降分別為1.84%、1.78%和1.78%，體重分別下降2.4%、3.9%和3.5%。該研究得出結(jié)論，基線BM I對二甲雙胍單藥治療中國2型糖尿病患者的降糖療效、體重控制及其他療效并沒有影響，提示正常體重患者也同樣可以得益于二甲雙胍的治療。二甲雙胍單藥治療對于正常體重組、超重組和肥胖組患者同樣有效。同時(shí)，在一項(xiàng)中國新診斷2型糖尿病患者中亦證實(shí)了二甲雙胍對降糖的有效性和對β細(xì)胞功能的改善[4]。該研究入選160例新診斷2型糖尿病患者，隨機(jī)分入二甲雙胍組和格列吡嗪組，治療24周。該研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療可有效降低HbA1c。同時(shí)，二甲雙胍還可以改善患者的早時(shí)相胰島素分泌(InsAUC30/GluAUC30)，該指數(shù)在經(jīng)二甲雙胍治療后顯著上升(從8.1±0.6pmol/mmol升至10.7±0.7pmol/mmol，P＜0.05)。在亞組分析中，經(jīng)二甲雙胍治療的非肥胖組患者早時(shí)相胰島素分泌改善更多。另外，餐后GLP-1水平也在二甲雙胍治療后顯著改善。該研究再次證實(shí)了二甲雙胍可以作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥，且可以改善患者的胰島功能和胰島素敏感性。

去年發(fā)表的MARCH研究[5]，比較了在新診斷2型糖尿病中國人群中，起始阿卡波糖與二甲雙胍藥物治療的療效及安全性。這是一個(gè)開放標(biāo)簽的為期48周的非劣效、隨機(jī)、對照研究，共入選了788例患者。在研究的前24周將患者隨機(jī)分成兩組分別接受二甲雙胍或阿卡波糖單藥治療，后24周采用對不達(dá)標(biāo)患者進(jìn)行聯(lián)合治療。二甲雙胍劑量為1500mg/d，阿卡波糖劑量為100mg tid。在24周時(shí)，HbA1c較基線下降在阿卡波糖組為1.17%，在二甲雙胍組為1.19%。在48周時(shí)，HbA1c較基線下降在阿卡波糖組為1.11%，在二甲雙胍組為1.12%。兩組間療效沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在阿卡波糖組和二甲雙胍組分別有6例患者和7例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且分別有2例和4例患者出現(xiàn)低血糖事件。該研究提供的證據(jù)顯示，二甲雙胍與阿卡波糖在中國新診斷2型糖尿病患者中療效相當(dāng)，均可以顯著降低患者血糖水平及HbA1c。

還有關(guān)于二甲雙胍的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來自在糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)的中國人群中的研究[6]。該項(xiàng)研究入選70例IGT患者，隨機(jī)、雙盲接受二甲雙胍或安慰劑治療12個(gè)月。二甲雙胍劑量為250mg tid。在研究結(jié)束時(shí)，IGT患者的逆轉(zhuǎn)率在二甲雙胍組為84.9%，在安慰劑組為51.4%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IGT患者轉(zhuǎn)為糖尿病的比例在二甲雙胍組為3.0%，在安慰劑組為16.2%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果顯示，在中國糖耐量異?；颊咧卸纂p胍可以改善IGT患者的血糖代謝。

二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合使用的中國證據(jù)

1. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用磺脲類藥物

在中國人群中的一項(xiàng)研究[7]，是在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用消渴丸或格列本脲，隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心、治療48周的研究，目的是為了證實(shí)二甲雙胍基礎(chǔ)上加用消渴丸或格列本脲是否可進(jìn)一步改善血糖。該研究入選800例受試者，基線HbA1c7%～11%，被隨機(jī)分入二甲雙胍聯(lián)合消渴丸組或二甲雙胍聯(lián)合格列本脲組。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合消渴丸組HbA1c較基線下降0.45%，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲組HbA1c較基線下降0.59%，HbA1c＜6.5%的達(dá)標(biāo)率在兩組分別為20.1%和18.9%。

一項(xiàng)在臺灣2型糖尿病人群中進(jìn)行的研究[8]，比較在以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療不達(dá)標(biāo)的情況下聯(lián)合阿卡波糖或格列本脲對血糖波動(dòng)和氧化應(yīng)激的療效。二甲雙胍治療的劑量為1500mg/d，阿卡波糖劑量為50mg tid，格列本脲劑量為2.5mg tid。該研究共入選了55例患者，平均年齡54歲，平均BM I 25.9kg/m2，糖尿病病程平均6.9年，基線HbA1c為8.3%，其中51例患者完成了研究(阿卡波糖組28例，格列本脲組23例)。在16周聯(lián)合治療后，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖組HbA1c從8.2[0.8]%下降至7.5[0.8]%，二甲雙胍聯(lián)合聯(lián)合格列本脲組HbA1c從8.6[1.6]%下降至7.4[1.2]%，即二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑或聯(lián)合磺脲類藥物均可以使HbA1c進(jìn)一步下降。

在另一項(xiàng)中國人群的研究中[9]，研究者比較了二甲雙胍緩釋片分別聯(lián)合格列喹酮或阿卡波糖治療的療效和安全性。該研究入選2型糖尿病患者140例，平均年齡(56±10)歲，隨機(jī)分為二甲雙胍(1500mg/d)+格列喹酮(初始劑量為30mg bid)和二甲雙胍(1500mg/d)+阿卡波糖(初始劑最為50mg bid)，維持治療14周。研究結(jié)果顯示兩組HbA1c均較治療前顯著下降，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮組為(7.4±1.1)%，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖組為(7.8±1.1)%。并且，兩組的胰島素抵抗指數(shù)均較各自治療前顯著下降。

2. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用α-糖苷酶抑制劑

上面提及的中國人群研究和臺灣人群研究中，均還證實(shí)了二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑均可以使HbA1c進(jìn)一步下降的有效性。

3. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用格列奈類藥物

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的為期16周的陽性藥物對照試驗(yàn)中[10]，患者被隨機(jī)分組入瑞格列奈單藥治療組(n=214)或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療組(n=218)，二甲雙胍劑量為500mg tid，瑞格列奈劑量為4mg tid。其研究目的是比較在中國2型糖尿病患者中這兩種藥物治療方法的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組患者HbA1c較基線下降(4.51±1.64)%，而瑞格列奈單藥治療組HbA1c較基線下降(4.05±1.59)%，兩組HbA1c下降差值為-0.30%(95%CI -0.49～-0.11，P＜0.01)，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組占優(yōu)。并且在空腹血糖、7點(diǎn)指尖血糖及餐后血糖方面，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組均占優(yōu)。低血糖發(fā)生率在兩種治療組間沒有顯著差異，分別為2.04事件/人年(聯(lián)合治療組)和1.35事件/人年(單藥組)。該研究得出結(jié)論，在中國2型糖尿病患者中，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療較瑞格列奈單藥治療效果占優(yōu)且耐受性相當(dāng)。

4. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑

一項(xiàng)在二甲雙胍控制不佳的中國2型糖尿病患者中對比艾塞那肽日制劑和周制劑降糖療效的研究[11]，為期26周，入選681例患者(來自中國、印度、日本、韓國和中國臺灣)。艾塞那肽日制劑的劑量為5～10μg bid，周制劑的劑量為2mg qw。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1激動(dòng)劑可以降低HbA1c達(dá)1.12%～1.43%。

有一項(xiàng)研究是在亞洲2型糖尿病患者中(包括中國、韓國和印度)觀察二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽或格列美脲的療效和安全性[12]。這個(gè)為期16周的隨機(jī)、雙盲雙模擬陽性藥物對照研究，入選了929例2型糖尿病患者，平均年齡(53.3±9.5)歲，基線HbA1c為(8.6±1.0)%，基線體重(68.1±11.7)kg。研究結(jié)果顯示，在二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽1.2mg及1.8mg組以及二甲雙胍聯(lián)合格列美脲4mg組患者HbA1c均較基線顯著下降，分別為1.36%、1.45%和1.39%，即二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可以使HbA1c顯著下降。

5. 二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療

在另一項(xiàng)關(guān)于探討起始胰島素治療的開放標(biāo)簽研究中[13]，研究者將從未使用過胰島素的2型糖尿病患者隨機(jī)分為三組，比較了單獨(dú)胰島素治療、二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療以及二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮再聯(lián)合胰島素治療三種起始治療方案的療效及胰島素用量情況。二甲雙胍劑量為500mg tid，吡格列酮?jiǎng)┝繛?5mg qd。該研究設(shè)定空腹和餐后血糖下降20%為達(dá)標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，三藥聯(lián)合組最短時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo)，且胰島素用量最少，單獨(dú)胰島素治療組最晚達(dá)標(biāo)且胰島素用量最多。三組患者達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量分別為單獨(dú)胰島素治療組(0.40±0.04)IU/kg，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組(0.37±0.04)IU/kg，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮再聯(lián)合胰島素治療組(0.35±0.03)IU/kg，即二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療可以使血糖顯著下降且減少胰島素劑量。

二甲雙胍安全性的中國證據(jù)

一項(xiàng)在老年2型糖尿病患者中使用二甲雙胍安全性的回顧性分析，觀察了243例住院并使用二甲雙胍治療的老年糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、肝腎功能、血乳酸等指標(biāo)的變化[14]。研究結(jié)果顯示，老年糖尿病患者服用二甲雙胍治療時(shí)間(6.6±3.9)年，單用二甲雙胍治療、聯(lián)合其他口服降糖藥治療及聯(lián)合胰島素治療者均能有效降低空腹及餐后血糖和HbA1c水平。整組人群按肌酐清除率分組，肝腎功能和血乳酸水平治療前后無顯著變化，無乳酸酸中毒發(fā)生。該研究提示，老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療即可達(dá)到良好的降血糖效果且較為安全，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌證。治療中應(yīng)注意掌握適應(yīng)證和治療劑量，在一些風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)監(jiān)測血乳酸水平。

另一項(xiàng)觀察老年2型糖尿病患者(≥60歲)使用二甲雙胍前后血乳酸水平變化的回顧性分析對住院使用二甲雙胍并且進(jìn)行血乳酸監(jiān)測的122例老年糖尿病患者進(jìn)行研究[15]。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能有效降低老年糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。治療前后肝腎功能無改變，血乳酸水平80.5%在正常范圍內(nèi)，無乳酸酸中毒的發(fā)生。按年齡分組各組間血乳酸值無顯著差異。按二甲雙胍的用藥劑量分組血乳酸值也無顯著差異。無論是否有肌酐清除率的下降，還是雖合并心肺疾病但無明顯缺氧狀態(tài)，均未引起體內(nèi)乳酸水平的增高。該研究提示，老年糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍治療較為安全，但在一些風(fēng)險(xiǎn)人群使用二甲雙胍應(yīng)監(jiān)測血乳酸水平。

另外，在之前提及的中國人群應(yīng)用二甲雙胍的臨床研究中，二甲雙胍治療組的低血糖發(fā)生率均和對照組相當(dāng)或顯著低于對照組。

綜上所述，隨著我國循證醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，多中心高質(zhì)量的隨機(jī)、對照臨床研究層出不窮，在中國2型糖尿病人群中的臨床研究證據(jù)日漸積累。二甲雙胍作為中國2型糖尿病防治指南及推薦的一線用藥，也擁有相當(dāng)規(guī)模的在中國2型糖尿病患者中獲得的循證證據(jù)，其療效及安全性在中國人群中已經(jīng)得到充分的證實(shí)及肯定。

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