北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 蔡曉凌

蔡曉凌 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，博士。目前為中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管病學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)高尿酸學(xué)組委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)青年委員。主要從事的研究包括2型糖尿病藥物治療學(xué)、糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)危險(xiǎn)因素研究和藥物遺傳學(xué)。曾先后多次在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)全國學(xué)術(shù)會(huì)議、AASD、IDF上發(fā)言，并多次在ADA、IDF、IDF-WPR、AASD會(huì)議上進(jìn)行壁報(bào)交流。以第一作者在中文核心期刊發(fā)表論文10篇，在SCI收錄期刊發(fā)表論文14篇。曾主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)并參與多項(xiàng)國自然、863研究。

二甲雙胍自1957年開始用于治療2型糖尿病以來，因其良好的療效及安全性，已經(jīng)成為國內(nèi)外各大指南推薦的首選降糖藥物。二甲雙胍在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗(yàn)，在循證醫(yī)學(xué)方面積累了為數(shù)眾多的臨床證據(jù)，本文旨在從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的角度出發(fā)，回顧總結(jié)二甲雙胍用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)。

二甲雙胍的作用機(jī)制及治療地位

二甲雙胍的降糖作用機(jī)制主要有如下幾個(gè)方面[1]：①通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖；②通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低餐后血糖；③減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；④通過抑制線粒體復(fù)合物1和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；⑤改善胰島素敏感性，提高胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答；⑥升高胰高血糖素樣肽-1(g lucagonlikepeptide1，GLP-1)水平；⑦通過抑制肝糖原分解，降低肝糖異生，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體的親合力，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，改善組織對(duì)胰島素的敏感性。

在最新一版的《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》中[2]明確指出，在生活方式干預(yù)的同時(shí)，2型糖尿病的首選治療藥物是二甲雙胍。若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病患者的治療方案中?！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[1]結(jié)合國內(nèi)外主要糖尿病指南的建議，明確指出無論患者超重與否，除非有腎損害的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，否則均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。

無論是指南還是共識(shí)的推薦，都再次捍衛(wèi)了二甲雙胍的一線用藥地位，這一推薦和全球幾乎所有的糖尿病指南保持了高度的一致性。那么，為指南和共識(shí)提供循證醫(yī)學(xué)支持的證據(jù)到底有哪些呢？下文將系統(tǒng)回顧二甲雙胍治療中國2型糖尿病患者的證據(jù)支持。

二甲雙胍單藥治療在中國2型糖尿病患者中的證據(jù)

一項(xiàng)在不同體重的中國新診斷2型糖尿病患者中開展的前瞻性、平行、對(duì)照研究[3]，將入選患者按照正常體重[體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BM I)18.5～23.9kg/m2，n=125]、超重(BM I 24.0～27.9kg/m2，n=122)和肥胖(BM I≥28kg/m2，n=124)分成3組，分別給予二甲雙胍治療16周。二甲雙胍劑量從500mg/d逐漸加量至2000mg/d。研究結(jié)果顯示，在治療16周后，二甲雙胍有效降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)約1.8%，且不受BM I影響，在正常體重組、超重組和肥胖組患者HbA1c下降分別為1.84%、1.78%和1.78%，體重分別下降2.4%、3.9%和3.5%。該研究得出結(jié)論，基線BM I對(duì)二甲雙胍單藥治療中國2型糖尿病患者的降糖療效、體重控制及其他療效并沒有影響，提示正常體重患者也同樣可以得益于二甲雙胍的治療。二甲雙胍單藥治療對(duì)于正常體重組、超重組和肥胖組患者同樣有效。同時(shí)，在一項(xiàng)中國新診斷2型糖尿病患者中亦證實(shí)了二甲雙胍對(duì)降糖的有效性和對(duì)β細(xì)胞功能的改善[4]。該研究入選160例新診斷2型糖尿病患者，隨機(jī)分入二甲雙胍組和格列吡嗪組，治療24周。該研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療可有效降低HbA1c。同時(shí)，二甲雙胍還可以改善患者的早時(shí)相胰島素分泌(InsAUC30/GluAUC30)，該指數(shù)在經(jīng)二甲雙胍治療后顯著上升(從8.1±0.6pmol/mmol升至10.7±0.7pmol/mmol，P＜0.05)。在亞組分析中，經(jīng)二甲雙胍治療的非肥胖組患者早時(shí)相胰島素分泌改善更多。另外，餐后GLP-1水平也在二甲雙胍治療后顯著改善。該研究再次證實(shí)了二甲雙胍可以作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥，且可以改善患者的胰島功能和胰島素敏感性。

去年發(fā)表的MARCH研究[5]，比較了在新診斷2型糖尿病中國人群中，起始阿卡波糖與二甲雙胍藥物治療的療效及安全性。這是一個(gè)開放標(biāo)簽的為期48周的非劣效、隨機(jī)、對(duì)照研究，共入選了788例患者。在研究的前24周將患者隨機(jī)分成兩組分別接受二甲雙胍或阿卡波糖單藥治療，后24周采用對(duì)不達(dá)標(biāo)患者進(jìn)行聯(lián)合治療。二甲雙胍劑量為1500mg/d，阿卡波糖劑量為100mg tid。在24周時(shí)，HbA1c較基線下降在阿卡波糖組為1.17%，在二甲雙胍組為1.19%。在48周時(shí)，HbA1c較基線下降在阿卡波糖組為1.11%，在二甲雙胍組為1.12%。兩組間療效沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在阿卡波糖組和二甲雙胍組分別有6例患者和7例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且分別有2例和4例患者出現(xiàn)低血糖事件。該研究提供的證據(jù)顯示，二甲雙胍與阿卡波糖在中國新診斷2型糖尿病患者中療效相當(dāng)，均可以顯著降低患者血糖水平及HbA1c。

還有關(guān)于二甲雙胍的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來自在糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)的中國人群中的研究[6]。該項(xiàng)研究入選70例IGT患者，隨機(jī)、雙盲接受二甲雙胍或安慰劑治療12個(gè)月。二甲雙胍劑量為250mg tid。在研究結(jié)束時(shí)，IGT患者的逆轉(zhuǎn)率在二甲雙胍組為84.9%，在安慰劑組為51.4%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IGT患者轉(zhuǎn)為糖尿病的比例在二甲雙胍組為3.0%，在安慰劑組為16.2%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果顯示，在中國糖耐量異?；颊咧卸纂p胍可以改善IGT患者的血糖代謝。

二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合使用的中國證據(jù)

1. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用磺脲類藥物

在中國人群中的一項(xiàng)研究[7]，是在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用消渴丸或格列本脲，隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心、治療48周的研究，目的是為了證實(shí)二甲雙胍基礎(chǔ)上加用消渴丸或格列本脲是否可進(jìn)一步改善血糖。該研究入選800例受試者，基線HbA1c7%～11%，被隨機(jī)分入二甲雙胍聯(lián)合消渴丸組或二甲雙胍聯(lián)合格列本脲組。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合消渴丸組HbA1c較基線下降0.45%，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲組HbA1c較基線下降0.59%，HbA1c＜6.5%的達(dá)標(biāo)率在兩組分別為20.1%和18.9%。

一項(xiàng)在臺(tái)灣2型糖尿病人群中進(jìn)行的研究[8]，比較在以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療不達(dá)標(biāo)的情況下聯(lián)合阿卡波糖或格列本脲對(duì)血糖波動(dòng)和氧化應(yīng)激的療效。二甲雙胍治療的劑量為1500mg/d，阿卡波糖劑量為50mg tid，格列本脲劑量為2.5mg tid。該研究共入選了55例患者，平均年齡54歲，平均BM I 25.9kg/m2，糖尿病病程平均6.9年，基線HbA1c為8.3%，其中51例患者完成了研究(阿卡波糖組28例，格列本脲組23例)。在16周聯(lián)合治療后，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖組HbA1c從8.2[0.8]%下降至7.5[0.8]%，二甲雙胍聯(lián)合聯(lián)合格列本脲組HbA1c從8.6[1.6]%下降至7.4[1.2]%，即二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑或聯(lián)合磺脲類藥物均可以使HbA1c進(jìn)一步下降。

在另一項(xiàng)中國人群的研究中[9]，研究者比較了二甲雙胍緩釋片分別聯(lián)合格列喹酮或阿卡波糖治療的療效和安全性。該研究入選2型糖尿病患者140例，平均年齡(56±10)歲，隨機(jī)分為二甲雙胍(1500mg/d)+格列喹酮(初始劑量為30mg bid)和二甲雙胍(1500mg/d)+阿卡波糖(初始劑最為50mg bid)，維持治療14周。研究結(jié)果顯示兩組HbA1c均較治療前顯著下降，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮組為(7.4±1.1)%，二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖組為(7.8±1.1)%。并且，兩組的胰島素抵抗指數(shù)均較各自治療前顯著下降。

2. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用α-糖苷酶抑制劑

上面提及的中國人群研究和臺(tái)灣人群研究中，均還證實(shí)了二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑均可以使HbA1c進(jìn)一步下降的有效性。

3. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用格列奈類藥物

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的為期16周的陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中[10]，患者被隨機(jī)分組入瑞格列奈單藥治療組(n=214)或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療組(n=218)，二甲雙胍劑量為500mg tid，瑞格列奈劑量為4mg tid。其研究目的是比較在中國2型糖尿病患者中這兩種藥物治療方法的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組患者HbA1c較基線下降(4.51±1.64)%，而瑞格列奈單藥治療組HbA1c較基線下降(4.05±1.59)%，兩組HbA1c下降差值為-0.30%(95%CI -0.49～-0.11，P＜0.01)，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組占優(yōu)。并且在空腹血糖、7點(diǎn)指尖血糖及餐后血糖方面，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療組均占優(yōu)。低血糖發(fā)生率在兩種治療組間沒有顯著差異，分別為2.04事件/人年(聯(lián)合治療組)和1.35事件/人年(單藥組)。該研究得出結(jié)論，在中國2型糖尿病患者中，二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療較瑞格列奈單藥治療效果占優(yōu)且耐受性相當(dāng)。

4. 二甲雙胍單藥治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑

一項(xiàng)在二甲雙胍控制不佳的中國2型糖尿病患者中對(duì)比艾塞那肽日制劑和周制劑降糖療效的研究[11]，為期26周，入選681例患者(來自中國、印度、日本、韓國和中國臺(tái)灣)。艾塞那肽日制劑的劑量為5～10μg bid，周制劑的劑量為2mg qw。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1激動(dòng)劑可以降低HbA1c達(dá)1.12%～1.43%。

有一項(xiàng)研究是在亞洲2型糖尿病患者中(包括中國、韓國和印度)觀察二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽或格列美脲的療效和安全性[12]。這個(gè)為期16周的隨機(jī)、雙盲雙模擬陽性藥物對(duì)照研究，入選了929例2型糖尿病患者，平均年齡(53.3±9.5)歲，基線HbA1c為(8.6±1.0)%，基線體重(68.1±11.7)kg。研究結(jié)果顯示，在二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽1.2mg及1.8mg組以及二甲雙胍聯(lián)合格列美脲4mg組患者HbA1c均較基線顯著下降，分別為1.36%、1.45%和1.39%，即二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可以使HbA1c顯著下降。

5. 二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療

在另一項(xiàng)關(guān)于探討起始胰島素治療的開放標(biāo)簽研究中[13]，研究者將從未使用過胰島素的2型糖尿病患者隨機(jī)分為三組，比較了單獨(dú)胰島素治療、二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療以及二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮再聯(lián)合胰島素治療三種起始治療方案的療效及胰島素用量情況。二甲雙胍劑量為500mg tid，吡格列酮?jiǎng)┝繛?5mg qd。該研究設(shè)定空腹和餐后血糖下降20%為達(dá)標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，三藥聯(lián)合組最短時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo)，且胰島素用量最少，單獨(dú)胰島素治療組最晚達(dá)標(biāo)且胰島素用量最多。三組患者達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量分別為單獨(dú)胰島素治療組(0.40±0.04)IU/kg，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組(0.37±0.04)IU/kg，二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮再聯(lián)合胰島素治療組(0.35±0.03)IU/kg，即二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療可以使血糖顯著下降且減少胰島素劑量。

二甲雙胍安全性的中國證據(jù)

一項(xiàng)在老年2型糖尿病患者中使用二甲雙胍安全性的回顧性分析，觀察了243例住院并使用二甲雙胍治療的老年糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、肝腎功能、血乳酸等指標(biāo)的變化[14]。研究結(jié)果顯示，老年糖尿病患者服用二甲雙胍治療時(shí)間(6.6±3.9)年，單用二甲雙胍治療、聯(lián)合其他口服降糖藥治療及聯(lián)合胰島素治療者均能有效降低空腹及餐后血糖和HbA1c水平。整組人群按肌酐清除率分組，肝腎功能和血乳酸水平治療前后無顯著變化，無乳酸酸中毒發(fā)生。該研究提示，老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍治療即可達(dá)到良好的降血糖效果且較為安全，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌證。治療中應(yīng)注意掌握適應(yīng)證和治療劑量，在一些風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)監(jiān)測(cè)血乳酸水平。

另一項(xiàng)觀察老年2型糖尿病患者(≥60歲)使用二甲雙胍前后血乳酸水平變化的回顧性分析對(duì)住院使用二甲雙胍并且進(jìn)行血乳酸監(jiān)測(cè)的122例老年糖尿病患者進(jìn)行研究[15]。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能有效降低老年糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。治療前后肝腎功能無改變，血乳酸水平80.5%在正常范圍內(nèi)，無乳酸酸中毒的發(fā)生。按年齡分組各組間血乳酸值無顯著差異。按二甲雙胍的用藥劑量分組血乳酸值也無顯著差異。無論是否有肌酐清除率的下降，還是雖合并心肺疾病但無明顯缺氧狀態(tài)，均未引起體內(nèi)乳酸水平的增高。該研究提示，老年糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍治療較為安全，但在一些風(fēng)險(xiǎn)人群使用二甲雙胍應(yīng)監(jiān)測(cè)血乳酸水平。

另外，在之前提及的中國人群應(yīng)用二甲雙胍的臨床研究中，二甲雙胍治療組的低血糖發(fā)生率均和對(duì)照組相當(dāng)或顯著低于對(duì)照組。

綜上所述，隨著我國循證醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，多中心高質(zhì)量的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究層出不窮，在中國2型糖尿病人群中的臨床研究證據(jù)日漸積累。二甲雙胍作為中國2型糖尿病防治指南及推薦的一線用藥，也擁有相當(dāng)規(guī)模的在中國2型糖尿病患者中獲得的循證證據(jù)，其療效及安全性在中國人群中已經(jīng)得到充分的證實(shí)及肯定。

[1] 母義明,紀(jì)立農(nóng),寧光,等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國糖尿病雜志, 2014, 23： 673-681.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志, 2014, 7： 447-498.

[3] Ji L, Li H, Guo X, et al. Impact of baseline BM I on glycem ic control and weight change w ith metform in monotherapy in Chinese type 2 diabetes patients： phase IV open-label trial[J]. PLoS One, 2013, 8(2)： e57222.

[4] Bi Y, Tong GY, Yang HJ, et al. The bene f i cial effect of metform in on β-cell function in non-obese Chinese subjects w ith new ly diagnosed type 2diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2013, 29(8)： 664-672.

[5] Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose com pared w ith metform in as initial therapy in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes： an open-label, non-inferiority random ised trial[J]. Lancet Diabetes Endoc f i nol, 2014, 2： 46-55.

[6] Li CL, Pan CY, Lu JM, et al. Effect of metform in on patients w ith impaired glucose tolerance[J]. Diabet Med, 1999, 16： 477-481.

[7] Evidence-Based Medical Research of Xiaoke Pill Study Group, Ji L, Tong X, et al. Ef f i cacy and safety of traditional Chinese medicine for diabetes： a double-blind, random ised, controlled trial[J]. PLoS One, 2013, 8： e56703.

[8] W ang JS, Lin SD, Lee W J, et al. Effects o f acarbose versus glibenclam ide on glycem ic excursion and oxidative stress in type 2 diabetic patientsinadequately controlled by metform in： a 24-week, random ized, open-label, parallel-group com parison[J]. Clin Ther, 2011, 33(12)： 1932-1942.

[9] 楊兆軍,楊文英,呂肖峰,等.二甲雙胍與格列喹酮或阿卡波糖聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床療效和安全性比較： 多中心、隨機(jī)、開放、平行組對(duì)照研究[J].中華糖尿病雜志, 2009, 1： 170-173.

[10] Wang W, Bu R, Su Q, et al.Random ized study of repaglinide alone and in com bination w ith m etform in in Chinese sub jects w ith type 2 diabetes naive to oral antidiabetes therapy[J]. Expert Opin Pharmaeother, 2011, 12： 2791-2799.

[11] Ji L, OnishiY, Ahn CW, et al. Ef f i cacy and safety of exenatide onceweek ly vs exenatide tw ice-daily in Asian patients w ith type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Invest, 2013, 4(1)： 53-61.

[12] Yang W, Chen L, Ji Q, et al. Liraglutide provides sim ilar glycaem ic control as glimepiride(both in combination w ith metform in)and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population w ith type 2 diabetes from China, South Korea and India： a 16-week, random ized, double-blind, active control trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13： 81-88.

[13] Liao L, Yang M, Qiu LL, et al. Appropriate insulin initiation dosage for insu lin-naive type 2 diabetes outpatients receiving insulin monotherapy or in combination w ith metform in and/or pioglitazone[J]. Chin Med J(Engl), 2010, 123： 3684-3688.

[14] 田慧,李春霖,楊光,等.二甲雙胍在老年2型糖尿病患者應(yīng)用的安全性評(píng)估[J].中華內(nèi)科雜志, 2008, 47： 914-918.

[15] 楊光,李春霖,田慧,等.老年2型糖尿病患者使用二甲雙胍后血乳酸水平的變化[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), 2008, 5： 12-15.