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        替比夫定聯(lián)合胸腺素-α1與單用替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的比較研究

        2015-12-08 03:32:24汪茂榮楊志國(guó)耿家寶儲(chǔ)旭東浦永蘭
        東南國(guó)防醫(yī)藥 2015年4期
        關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率干擾素乙型肝炎

        謝 芳,汪茂榮,張 馨,楊志國(guó),耿家寶,儲(chǔ)旭東,浦永蘭,李 明

        慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病。目前公認(rèn)抗病毒治療是阻止肝硬化及肝癌發(fā)生的有效途徑。替比夫定(telbivudine,LDT)是治療HBV感染的核苷(酸)類(lèi)似物,屬于左旋核苷類(lèi),其治療具有較高的HBeAg轉(zhuǎn)換率[1-3]。胸腺素-α1是由胸腺素分離純化出的一種小分子生物活性多肽,可以改善乙型肝炎患者紊亂的免疫功能,明顯提高CHB患者的細(xì)胞免疫功能。目前認(rèn)為,病毒的徹底清除有賴(lài)于機(jī)體的免疫功能??共《舅幬锱c免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應(yīng)用可打破機(jī)體的免疫耐受,提高療效。本研究就LDT聯(lián)合胸腺素-α1治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效和安全性進(jìn)行探討,報(bào)告如下。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 對(duì)象 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的方法,同時(shí)在解放軍81醫(yī)院、蘇州市第五人民醫(yī)院、太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院、東臺(tái)市人民醫(yī)院進(jìn)行研究,方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究對(duì)象選擇2010年12月-2012年4月4個(gè)中心收治的106例接受LDT單藥及聯(lián)合胸腺素-α1治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者,受試者均于試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。所有患者均接受至少48周抗病毒治療。

        1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 受試者年齡為18~65歲,符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn):HBsAg和 HBeAg陽(yáng)性≥6個(gè)月;HBV DNA≥1×105copies/mL;ALT在正常值上限的2~10倍之間;從未接受抗乙肝病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠及哺乳期婦女;抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV陽(yáng)性;合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、未控制的糖尿病、甲狀腺疾病,既往有精神病史或存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、用藥禁忌等情況。

        1.3 治療分組和治療方法 經(jīng)過(guò)研究者判斷,符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者,按1∶1比例隨機(jī)分配入單用藥組和聯(lián)合用藥組。獲得受試者序號(hào)后方可接受相應(yīng)研究藥物及檢查。LDT聯(lián)合胸腺素-α1治療組第0周~第24周口服LDT+皮下注射胸腺素-α1,第24周~第48周口服LDT;單用LDT治療組第0周-第48周口服LDT。分別于治療24周、48周評(píng)估療效及安全性。

        1.4 藥品及實(shí)驗(yàn)室檢查 本研究藥物替比夫定(LDT)由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),600 mg/片,密封,15~25℃干燥處保存;注射用胸腺素-α1由成都地奧九泓制藥廠(chǎng)生產(chǎn),1.6 mg,2~8℃避光保存。本研究所用的研究藥物胸腺素-α1在每周訪(fǎng)視時(shí)在醫(yī)院皮下注射,每次1.6 mg,每周2次,使用24周;在治療期間,LDT600 mg/d,口服,服用48周。HBV DNA用ABI-7000熒光定量PCR儀檢測(cè),檢測(cè)下限為5×102copies/mL;HBV血清學(xué)標(biāo)志物用Abbott-I 2000全自動(dòng)免疫發(fā)光儀檢測(cè),標(biāo)準(zhǔn)如下:HBsAg<0.05 IU/mL、抗-HBs1-10 IU/L、HBeAg <1.0S/CO、抗-HBe>1.0S/CO、抗-HBc>1.0S/CO 均提示結(jié)果為陰性。肝腎功能用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

        1.5 療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 于治療第24、48周時(shí)評(píng)估,主要評(píng)價(jià)指標(biāo):HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(HBeAg轉(zhuǎn)陰且HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng))。次要評(píng)價(jià)指標(biāo):血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率;HBeAg血清滴度,計(jì)算其與基線(xiàn)相比下降200臨界值指數(shù)(COI)所占的比率;血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率;血清HBV DNA下降對(duì)數(shù)值;ALT復(fù)常率;藥物相關(guān)的不良事件。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料(HBV DNA取對(duì)數(shù))以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),兩兩比較采用四格表法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料與基線(xiàn)特征 本研究共納入患者106例,其中男71例,女35例,年齡18~65(34±8)歲,兩組患者代表性良好,年齡分布、性別比例、ALT水平、HBV DNA水平及HBeAg滴度等方面在基線(xiàn)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

        2.2 病毒學(xué)應(yīng)答 治療24周時(shí),HBV-DNA<500 copies/mL在聯(lián)合用藥組為75.0%(39/52),單用藥組為 77.8%(42/54),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合用藥組HBV DNA下降對(duì)數(shù)平均值高于單用藥組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。治療48周時(shí),HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率在聯(lián)合用藥組為88.5%(46/52),單用藥組為 79.6%(43/54),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合用藥組HBV DNA下降對(duì)數(shù)平均值高于單用藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

        2.3 血清學(xué)應(yīng)答 治療24周時(shí),HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在聯(lián)合用藥組分別為26.9%(14/52)、25.0%(13/52),而單用藥組分別為18.5%(10/54)、16.7%(9/54),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HBeAg滴度較基線(xiàn)下降200 COI的比率在聯(lián)合用藥組和單用藥組分別為50.0%(26/52)、37.0%(20/54),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。治療48周時(shí),HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在聯(lián)合用藥組分別為38.5%(20/52)、36.5%(19/52),與單用藥組的20.4%(11/54)、18.5%(10/54)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而HBeAg滴度較基線(xiàn)下降200 COI的比率兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),聯(lián)用藥組53.8%(28/52)、單用藥組33.3%(18/54)。見(jiàn)圖2。聯(lián)合用藥組治療48周時(shí)有1例出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰,因例數(shù)過(guò)少,未計(jì)入統(tǒng)計(jì)。

        表1 HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療前基線(xiàn)特征

        表2 兩組治療CHB患者24周其他指標(biāo)應(yīng)答比較

        表3 兩組治療CHB患者48周其他指標(biāo)應(yīng)答比較

        圖1 兩組治療CHB患者24周HBeAg應(yīng)答比較

        圖2 兩組治療CHB患者48周HBeAg應(yīng)答比較

        2.4 生物化學(xué)應(yīng)答 治療24周和48周時(shí),聯(lián)合用藥組ALT復(fù)常率均高于單用藥組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.5 耐藥及安全性評(píng)價(jià) 聯(lián)合用藥組在治療48周時(shí)出現(xiàn)2例耐藥(耐藥率3.8%),單用藥組在治療48周時(shí)出現(xiàn)3例耐藥(耐藥率5.6%),兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48周內(nèi),單用藥組有4例出現(xiàn)一過(guò)性的ALT升高,而聯(lián)合用藥組有2例出現(xiàn)一過(guò)性ALT升高,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此6例均無(wú)其他伴隨的不良反應(yīng),隨著療程的進(jìn)展,肝功能都恢復(fù)正常。治療48周時(shí),聯(lián)合用藥組出現(xiàn)2例ALT升高,單用藥組出現(xiàn)3例ALT升高,均加用甘草類(lèi)保肝降酶藥后恢復(fù)正常。聯(lián)合用藥組和單用藥組均有2例出現(xiàn)無(wú)癥狀的血清肌酸肌酶升高,未經(jīng)特殊處理恢復(fù)正常,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        3 討論

        HBV感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球約20億人曾感染過(guò)HBV,其中約4億人為HBV慢性感染者[5-7],每年約新增 5 千萬(wàn)病例[8],其中5%~10%感染者為成人,高達(dá)90%的嬰幼兒感染成為慢性病例,每年約有75萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[9-10]。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,我國(guó)1~59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%,5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%[11-12]。據(jù)此推算,我國(guó)現(xiàn)在的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人,其中CHB患者約2000萬(wàn)例[13]。CHB的治療方法主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗病毒治療藥物主要包括干擾素類(lèi)、核苷(酸)類(lèi)似物和免疫調(diào)節(jié)劑(胸腺素α1等)。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療滿(mǎn)意的終點(diǎn)是:HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ達(dá)到檢測(cè)不出。停藥的原則是:HBeAg陽(yáng)性患者每間隔6個(gè)月2次監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換同時(shí)HBV DNA達(dá)到檢測(cè)不出。HBV DNA持續(xù)抑制及HBeAg的血清學(xué)高轉(zhuǎn)換率是治療的目標(biāo)。

        LDT為L(zhǎng)-核苷類(lèi)似物,在全球進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(GLOBE研究[1])中的研究數(shù)據(jù)表明,LDT治療HBeAg陽(yáng)性CHB,治療基線(xiàn)ALT水平≥2ULN且HBV DNA水平≤107copies/mL的患者,治療52周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為60%,ALT復(fù)常率為77.2%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為22.5%。胸腺素-α1可以通過(guò)刺激外周血液淋巴細(xì)胞絲裂原來(lái)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞增強(qiáng)、活化、細(xì)胞因子的分泌[14],提高B細(xì)胞抗體分泌能力,促進(jìn)內(nèi)源性干擾素α、干擾素γ的釋放,增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,提高機(jī)體整體免疫力,增強(qiáng)抗感染能力。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別用干擾素單藥和干擾素聯(lián)合胸腺素-α1治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者24周,治療結(jié)束1年后兩組患者HBeAg的轉(zhuǎn)陰率分別為28%和45.8%[15]。胸腺素-α1單藥治療 HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者24周,6個(gè)月后出現(xiàn)完全應(yīng)答(ALT復(fù)常和HBV DNA低于檢測(cè)下限)的幾率為42.3%[16]。對(duì)近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外7項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析表明,干擾素聯(lián)合胸腺素的治療效果顯著優(yōu)于干擾素單藥,治療結(jié)束后HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率、ALT的復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為54.9%和36.3%(P <0.01)、74.5%和60.9%(P<0.01)、56.9% 和 36.7%(P < 0.01)、9.8% 和3.7%(P<0.05)[17]。對(duì)于不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類(lèi)似物治療的CHB患者,可用胸腺素-α1 1.6 mg,皮下注射,每周 2次,療程 6個(gè)月[18-19]。

        本研究結(jié)果顯示,治療24周后聯(lián)合用藥組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBeAg滴度較基線(xiàn)下降200 COI的比率均高于單用藥組,但因治療時(shí)間短,尚未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),治療48周時(shí),HBeAg滴度較基線(xiàn)下降200 COI的比率顯著高于單用藥組(P<0.05),聯(lián)合用藥組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于單用藥組(P均<0.05)。可能的機(jī)制為在治療前24周聯(lián)合使用胸腺素α1和LDT的抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用激發(fā)了機(jī)體的免疫功能,促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBeAb的形成,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),治療48周時(shí)療效明顯。HBeAg陽(yáng)性的CHB患者體內(nèi),HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程是免疫清除病毒的過(guò)程和疾病緩解的過(guò)程,也是核苷類(lèi)似物抗病毒治療停藥的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)之一,對(duì)于降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生也起著至關(guān)重要的作用。本研究中所有的CHB患者治療后HBV-DNA載量水平均明顯下降,HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期使用核苷類(lèi)似物治療可產(chǎn)生耐藥性變異,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),兩組耐藥患者均有所增加,耐藥率與其他文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)。在治療48周時(shí)出現(xiàn)的ALT升高為發(fā)生HBV耐藥所致,兩組的耐藥變異率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明聯(lián)用胸腺素α1不會(huì)增加耐藥的發(fā)生。在治療48周內(nèi),兩組病例均有少數(shù)患者出現(xiàn)一過(guò)性的ALT升高,未經(jīng)特殊治療均恢復(fù)正常,考慮可能與抗病毒治療后免疫功能增強(qiáng)有關(guān),具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),顯示兩藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性良好。

        綜上所述,LDT聯(lián)合胸腺素-α1治療HBeAg陽(yáng)性的CHB可以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率,且不增加不良反應(yīng),療效顯著、安全性高,是較好的聯(lián)合抗HBV臨床治療方案。遠(yuǎn)期療效及停藥后是否有長(zhǎng)期抑制HBV作用尚有待繼續(xù)研究[20-21]。

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