鄒 沖， 熊寧寧， 蔣 萌， 高維敏， 鄒建東， 劉 芳

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029）

派能達膠囊Ⅰ期人體耐受性臨床研究

鄒 沖， 熊寧寧， 蔣 萌， 高維敏， 鄒建東， 劉 芳*

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029）

目的 考察人體對派能達膠囊 （人參二醇組皂苷提取物，40 mg/粒）的耐受性和初步安全性，為該藥Ⅱ期臨床試驗提供安全的劑量范圍。方法 選擇健康人為受試對象，順序開展單次給藥耐受性試驗和累積性耐受性試驗。單次給藥耐受性試驗42例，7個劑量組，分別為1、2、4、8、12、16、20粒，每日1次給藥。累積性耐受性試驗12例，2個劑量組，分別為每次5粒和每次6粒，每日2次給藥，連續(xù)7 d。觀察指標為臨床癥狀、生命體征和安全性指標等，采用SAS 9.13統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。結果 54例受試者其中19人出現(xiàn)28次輕度不良反應。本試驗單次給藥16粒劑量組6人中出現(xiàn)1例輕度不良反應，單次給藥20粒劑量組6例均出現(xiàn)輕度不良反應；多次給藥12粒劑量組6人均出現(xiàn)輕度不良反應，10粒劑量組未出現(xiàn)不良反應。不良反應主要表現(xiàn)為牙齦出血、失眠、口干、出汗、體溫輕度升高、血清總膽紅素升高、血清甘油三酯偏高等。結論 單次給藥最大耐受量為640 mg（16粒），多次給藥安全劑量為400mg（10粒/d×7 d），推薦Ⅱ期臨床試驗的安全劑量范圍為每日6～10粒，建議在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中注意對不良反應的觀察。

派能達膠囊；Ⅰ期；臨床耐受性研究

派能達膠囊處方基源是獨參湯，從傳統(tǒng)的中藥人參中，通過現(xiàn)代的生物學細胞篩選技術，提取和分離到的有效部位即人參二醇組皂苷提取物（PND），性狀為類白色或淡黃色粉末，無異味，味苦、微甜，易溶于水。制備工藝采用大孔樹脂分離法，從人參原料中提取、分離和純化。功能為益氣養(yǎng)血。用于各種血細胞減少癥，如特發(fā)性血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，免疫性疾病，腫瘤化療放療等引起的血細胞減少。每粒膠囊含40 mg人參二醇組皂苷提取物，相當于生藥1.5 g。申辦者推薦臨床用法用量為：口服，一次2～3粒，一日2次。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局2010L00856號批文要求，按照 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）等［1-3］新藥臨床試驗相關法律、法規(guī)和派能達膠囊的化學組成、功能主治、藥效學、毒理學研究資料，經(jīng)南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審批，對中藥第5類新藥派能達膠囊進行了Ⅰ期人體耐受性臨床試驗。

1 資料與方法

1.1 受試者選擇 納入標準：健康志愿者，男女各半，年齡在18～45歲，按體質(zhì)量指數(shù)=體質(zhì)量（kg）/身高 （m2）計算，一般在19～24范圍內(nèi)，不吸煙、不嗜酒，體格檢查正常，血、尿、糞常規(guī)正常，肝腎功能正常，空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、心電圖、胸透在正常范圍內(nèi)，乙肝表面抗原

陰性。受試者自愿簽署知情同意書，獲得知情同意書過程符合GCP規(guī)定［4］。

排除標準：4周內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗；3個月內(nèi)用過已知對人體臟器有損害的藥物；有重要的原發(fā)疾病；懷疑或確有酒精、藥物濫用史；過敏體質(zhì)，如對兩種藥物或食物過敏史者；或已知對本藥組分有過敏者；妊娠期、哺乳期婦女；由于智力障礙不能給予充分知情同意者。

本試驗共納入54例受試者，入組受試者均符合方案的納入標準，不符合排除標準。

1.2 受試試驗

1.2.1 受試藥物 派能達膠囊，每粒膠囊含40 mg人參二醇組皂苷提取物，由申辦者提供。經(jīng)檢驗符合臨床研究用質(zhì)量標準 （草案）。試驗用藥批號與檢驗批號一致。

1.2.2 劑量設計及給藥方法 根據(jù)改良的Blach Well法計算及Fibonacci法遞增計算［5-7］，大鼠和小鼠經(jīng)口急性毒性試驗LD50分別為7 307 mg/kg和6 161 mg/kg，分別相當于臨床擬用量的245倍和385倍，確定初始劑量取值范圍為0.42～13.33 mg/kg，按人體質(zhì)量60 kg換算，人用劑量為25.2～799.8 mg/（d.人），根據(jù)臨床可操作性，初始劑量確定為40 mg/（d.人）（1粒.d-1.人-1）。根據(jù)大鼠及Beagle犬的最低有毒量，大鼠6個月長毒最低有毒量為800mg/kg，Beagle犬9個月長毒最低有毒量為300 mg/kg，依據(jù)公式計算得出人取值范圍為30～80 mg/Kg，按人體質(zhì)量60 kg換算人用理論最大劑量為1 800 mg/（d.人）［45粒/（d.人）］，根據(jù)含該藥主要成分的院內(nèi)制劑，每天使用4～6粒，連續(xù)2月以上，未報道明顯不良反應，研制者推薦臨床使用量為一次80～120 mg，一日2次。根據(jù)臨床可操作性及將來Ⅱ期探索劑量范圍，與申辦者商定最大劑量確定為20粒。

單次給藥設計分為7個劑量組，分別為1、2、4、8、12、16、20粒，每日1次，試驗從第二劑量組 （80 mg）開始給藥，該組半數(shù)受試者 （2/4）出現(xiàn)了不良反應，則返回第一劑量組 （40 mg），該組受試者 （0/2）未出現(xiàn)不良反應，則80 mg組增加2例受試者且未出現(xiàn)不良反應，則順次進行下一劑量組，480 mg組半數(shù)受試者 （3/6）出現(xiàn)了不良反應，再增加4例受試者，共納入受試者42例，男女各半，按劑量分別為2、6、6、6、10、6、6例，每個受試者只接受一個相應的劑量，不能同時進行兩個劑量組的試驗。各劑量組按照性別、體質(zhì)量隨機入組。受試者編碼第一個字段定義為組別序號，第二位字段定義為單次或多次，第三個字段定義為隨機后受試者序號，如單次給藥第1劑量組的排序為第2的受試者，受試者編碼定義為 “1單次2”。

累積性給藥根據(jù)單次給藥耐受性試驗中的可耐受劑量，按照方案設計要求選定兩個劑量組，分別為6粒/次和5粒/次，每日2次，連續(xù)7 d，每組受試者6例，男女各半。

1.2.3 觀察指標 人口學特征：性別，年齡，身高，體質(zhì)量，職業(yè)，民族。

預期不良反應［8-13］：煩躁不安，胸悶腹脹，惡心嘔吐，食欲減退，少腹隱痛，失眠，心悸、氣短，水腫，易激動，興奮，手顫，出汗，頭暈，頭痛，視物模糊，鼻出血，咯血，瘙癢，口干口苦，呃逆，腹痛，腹瀉，浮腫，皮疹，體溫升高，四肢灼熱，顏面潮紅，皮膚過敏，血壓升高，低血鉀、低血糖、高甘油三酯。

生命體征：體溫，心率，呼吸，血壓。

理化檢查：血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī) （含隱血試驗），肝功能包括谷丙轉氨酶 （ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白 （ALB）、球蛋白 （GLO）、堿性磷酸酶 （ALP），腎功能包括尿素氮 （BUN）、肌酐 （Cr），總膽固醇 （TC）、甘油三酯 （TG）、血電清鉀 （K+）、鈉 （Na+）、氯 （Cl-），空腹血糖（GLU），心電圖。

1.2.4 試驗流程 單次給藥耐受性臨床試驗：每次給藥前0.5 h、給藥后 0.5、1、2、3、4、8、12、24 h觀察記錄受試者不適主訴和生命體征；試驗前、給藥后24 h復查理化檢查。

多次給藥組：每日分2次給藥，每次給藥前0.5 h、給藥后1、2、3、4、6 h觀察記錄一般情況和耐受性觀察指標。首次給藥后第4天復查三大常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、心電圖。試驗前、首次給藥后第8天各一次。

1.3 不良反應觀察 在試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查結果、或其他特殊檢查結果都應隨訪。確定不良事件與藥物是否存在因果關系，可從以下幾方面進行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關系及是否具有量效關系；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴密觀察并確保安全的情況下，重復給藥時不良事件是否再次出現(xiàn)等。根據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心制訂的標準，按 “肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級分類法。

前四級判為與試驗藥物可能相關［14-16］。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SAS 9.13統(tǒng)計軟件分析，定性指標以頻數(shù)表，百分率或構成比描述；定量指標以均數(shù)，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)描述。

2 試驗進行中的方案修改說明

試驗中共進行兩次方案及知情同意書的修改，均提交倫理審查并批準后實施。

2.1 第一次方案修改 單次給藥試驗過程中，480 mg（12粒）劑量組6例受試者中有3例 （2男1女）出現(xiàn)輕度不良反應，主要表現(xiàn)為給藥24 h后出現(xiàn)血糖、血鉀輕度下降，甘油三酯輕度升高，考慮血糖、血鉀的變化的幅度較小 （0.03～0.23 mmol/L之間），不良反應程度較輕，與試驗藥物的關系均判斷為可疑。理由：①血糖、血鉀、甘油三酯的水平受到飲食攝取、體內(nèi)生成及代謝等因素影響；②申辦者推薦臨床用法用量為每日6～8粒，分2次口服；③為了Ⅱ期臨床試驗進行劑量探索。與申辦者討論后，決定該組試驗由原來6例增加4例觀察對象，增加血糖降低及甘油三酯升高的預期不良反應觀察。

2.2 第二次方案修改 多次給藥試驗過程中，第1組劑量為480 mg（12粒）/d，（即6粒/次，每日2次）半數(shù)以上受試者出現(xiàn)輕度不良反應，表現(xiàn)為口干、牙齦出血、失眠、出汗、血清總膽紅素偏高、血清球蛋白偏高等。按照原方案多次給藥第2組劑量應降一劑量，為8粒/d，一日2次。但考慮：①該劑量組出現(xiàn)的不良反應均為預期不良反應；②該藥預期治療血細胞減少癥，如特發(fā)性血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，及免疫性疾病，腫瘤化療放療等引起的血細胞減少等，此類疾病，病情多較重，相比較此類輕度不良反應，可能受益大于風險；③該藥申辦者臨床推薦劑量為每日2次，每次2～3粒，如果多次給藥第2組劑量選擇為8粒，與推薦劑量接近，為Ⅱ期臨床試驗推薦安全的劑量范圍及保護受試者安全角度考慮，與申辦者討論后決定多次給藥第2組劑量制定為400 mg（10粒）（即5粒/次，每日2次）。

3 結果

3.1 入組人數(shù)及完成情況 試驗共入組54例受試者，完成54例，其中單次給藥7個劑量組，42人；多次給藥2個劑量組，12人。各組性別為男女各半，人口學資料、生命體征符合試驗方案規(guī)定的入選受試者標準，無重要的既往病史和藥物過敏史。

3.2 生命體征 給藥后除單次給藥80 mg劑量組1例受試者給藥2 h體溫較正常值偏高0.2℃，給藥24 h恢復正常。余各觀察時點體溫，心率、心律，呼吸，血壓均見異常變化。

3.3 不良反應觀測情況 本次試驗共54名受試者參加試驗，22人發(fā)生35次輕度不良事件，其中19人出現(xiàn)28次不良反應。不良反應主要表現(xiàn)為牙齦出血、失眠、口干、出汗、體溫偏高、血清總膽紅素升高、血清甘油三酯升高、血清總膽固醇升高、血糖偏低、血鉀偏低、血清球蛋白升高、大便隱血弱陽性。不良反應發(fā)生情況見表1，用藥后各劑量組不良反應發(fā)生比例見表2。

表1 不良反應一覽表Tab.1 List of adverse reactions

表2 各劑量組不良反應發(fā)生比例表Tab.2 List of adverse reaction ratios in each dosage group

4 討論

本次試驗共入組54例受試者，共有22人發(fā)生35次不良事件，其中19人出現(xiàn)28次輕度不良反應。主要表現(xiàn)為牙齦、出血、失眠、口干、出汗、體溫偏高、血清總膽紅素升高、血清甘油三酯偏高、血清總膽固醇升高、血糖偏低、血鉀偏低、血清球蛋白升高、糞便隱血弱陽性。試驗期間單次給藥第1（40 mg）、3組 （160 mg）、4組 （320 mg）未出現(xiàn)不良反應，多次給藥組第2組 （10粒/d×7 d），其他劑量組均出現(xiàn)輕度不良反應。

單次給藥2粒 （80 mg）：1例血清總膽紅素較正常值偏高3.7μmol/L；1例體溫較正常值偏高0.2℃。12粒 （480 mg）：1例甘油三酯較正常值偏高1.12 mmol/L；1例血清總膽固醇升高，3例血糖較正常值偏低（0.05～0.023 mmol/L），2例血鉀較正常值偏低（0.03～0.17 mmol/L）。16粒（640 mg）：1例血鉀較正常值偏低0.12 mmol/L。20粒 （800 mg）：6例血清球蛋白較正常值偏高（2.3～6.9 g/L），1例甘油三酯較正常值偏高0.08 mmol/L。

上述不良反應除480 mg劑量組1例血清總膽固醇較正常值偏高0.15 mmol/L，經(jīng)多次復查在5.85～7.11 mmol/L范圍內(nèi)波動，最高值出現(xiàn)在停藥后46 d（值為7.11 mmol/L），不良事件（adverse events，AE）程度與停藥無明顯相關性，判斷此AE與試驗藥物的關系為可疑。其余不良反應未經(jīng)任何處理，多數(shù)在次日復查恢復正常。兩例（480 mg劑量組1例血清甘油三酯升高，1例800 mg血清球蛋白較正常值偏高6.6 g/L），AE未經(jīng)任何處理在10 d左右消失。

多次給藥：480 mg劑量組，6例均出現(xiàn)不良反應，其中3例牙齦出血，4例失眠，1例口干，1例出汗。不良反應程度均較輕，未經(jīng)任何處理，均在口服試驗藥物結束后2日內(nèi)消失，判斷與試驗藥物的關系為可能。1例血清總膽紅素較正常值偏高6.4μmol/L，發(fā)生于首次給藥后第4天，繼續(xù)給藥，AE程度加重，未經(jīng)任何處理，出院后總膽紅素在停藥第22天，血清總膽紅素（18.10μmol/L）恢復正常，考慮單次給藥第1組試驗也出現(xiàn)1例血清總膽紅素較正常值偏高3.7μmol/L，同時該藥在Beagle長期毒性實驗出現(xiàn)總膽紅素在正常范圍內(nèi)升高現(xiàn)象，故判斷此AE與試驗藥物的關系為可能。

綜上所述，派能達膠囊Ⅰ期耐受性臨床試驗中未見嚴重的不良反應，單次給藥最大耐受量為640 mg（16粒）。多次給藥安全劑量為400 mg（10粒/d×7 d），推薦Ⅱ期臨床試驗的安全劑量范圍為每日6～10粒，建議在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中注意對不良反應的觀察。

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PhaseⅠcIinicaIstudy（human toIerance）on Painengda Capsu Ies

ZOU Chong， XIONG Ning-ning， JIANGMeng， GAOWei-min， ZOU Jian-dong， LIU Fang*
（Affiliated Hospital of Nanjing University of TGM，Jiangsu Provincial Hospital of TGM，Nanjing 210029，Ghina）

Painengda Capsules（PND）；PhaseⅠ；clinical study on tolerance

R287

A

1001-1528（2015）11-2383-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.010

2015-05-07

江蘇省中醫(yī)藥局課題項目 （LZ13061）

鄒 沖 （1981—），男，碩士，主治中醫(yī)師，從事心血管疾病、臨床藥理學研究。Tel：（025）86610650，E-mail：zch816050@126.com

*通信作者：劉 芳 （1963—），女，副主任醫(yī)師，從事臨床藥理學研究。Tel：（025）86610650，E-mail：liufang2002nj@163.com