譚青青，王 年，蘇亮亮，方正文

（安徽大學(xué) 計(jì)算智能與信號(hào)處理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230039）

DNA微陣列是分子生物學(xué)在實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，它已經(jīng)成為分子診斷的一個(gè)重要手段.隨著DNA微陣列技術(shù)的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，產(chǎn)生的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)規(guī)模日趨龐大，而這類數(shù)據(jù)的主要特點(diǎn)是基因維數(shù)大而樣本維數(shù)小.因此，如何對(duì)腫瘤基因進(jìn)行有效分析，繼而從海量的數(shù)據(jù)中提取出有意義的生物學(xué)信息就成了生物信息學(xué)研究的重點(diǎn)問題之一［1－2］.通過檢測(cè)基因表達(dá)的變化，可以為疾病的診斷和預(yù)測(cè)提供新的目標(biāo).到目前為止，已經(jīng)有很多算法適合于處理高維數(shù)據(jù)集，如支持向量機(jī)［3］、隨機(jī)森林［4］、貝葉斯法［5］等，這些算法都已經(jīng)應(yīng)用到了各種腫瘤樣本的分類和聚類中.各種特征選擇的方法也已經(jīng)被提出并不斷發(fā)展，以便于準(zhǔn)確鑒定相關(guān)疾病基因.當(dāng)前對(duì)于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析和挖掘的一般方法是對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取后，再用相應(yīng)的分類或聚類方法對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行識(shí)別［6－7］.1999年，Golub等［8］以“信噪比”為指標(biāo)對(duì)白血病的兩個(gè)亞型樣本進(jìn)行分類研究；Lee和Seung等首次提出了NMF［9］的概念，它是一種特征提取和降維的新方法.隨著NMF在現(xiàn)實(shí)生活中的廣泛應(yīng)用，NMF算法的缺點(diǎn)也顯現(xiàn)出來(lái)了.2008年，李樂等對(duì)各種非負(fù)矩陣分解算法進(jìn)行了總結(jié)［10］；Cichocki等把稀疏懲罰項(xiàng)和SED（square of euclidian distance）結(jié)合作為目標(biāo)函數(shù)，并對(duì)迭代規(guī)則進(jìn)行了修改，得到了稀疏性增強(qiáng)的NMF［11］；Hoyer提出了可精確控制稀疏性的算法 NMFSC（NMF with sparseness constraints）［12］.Wang等把Fisher鑒別信息作為懲罰項(xiàng)加入到目標(biāo)函數(shù)中，構(gòu)造了FNMF（Fisher NMF）算法［13］，使得分解結(jié)果中蘊(yùn)含較多的分類信息.

論文所介紹的正交非負(fù)矩陣三因式分解算法是一種改進(jìn)的NMF方法［14］.一般的NMF算法采用隨機(jī)初始化，而論文將K－均值聚類作為BONMTF算法的初始化步驟，這樣做提高了算法的效率.實(shí)驗(yàn)采用了4組具有代表性的腫瘤基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，其結(jié)果證明了該方法的可行性和有效性.

1 NMF算法

1999年，Lee和Seung第一次提出了NMF的基本框架［9］.假設(shè)矩陣X＝（xij）m×n為一個(gè)m×n的矩陣，矩陣X中的所有元素值都是非負(fù)的.非負(fù)矩陣分解（NMF）算法就是將矩陣X分解成兩個(gè)非負(fù)矩陣其中：矩陣U∈Rm×k＋，V∈Rk×n＋，通常k的值要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于m和n，則獲得的子矩陣U和V的維數(shù)得到了降低，一個(gè)非負(fù)矩陣分解成了另外兩個(gè)非負(fù)矩陣相乘的形式.

矩陣X的一行可以寫成矩陣V的列的線性組合，即

其中：xj表示矩陣X的一行，vi表示矩陣V的一列，而uji表示矩陣U中的元素.此模型如圖1所示，在這個(gè)模型中，可以將矩陣V的k行作為基向量，而將矩陣U的行作為編碼系數(shù).此模型可以用于腫瘤分類的特征提取中，特征為矩陣U的行.經(jīng)過優(yōu)化U和V使之與矩陣X線性近似.

矩陣分解實(shí)際上是數(shù)據(jù)最優(yōu)化過程，因此需要定義一個(gè)目標(biāo)函數(shù)來(lái)量化近似度，并通過更新迭代規(guī)則來(lái)減小此函數(shù).此目標(biāo)函數(shù)可定義為

當(dāng)UV與X偏離越大時(shí)，R的值也隨之增大；當(dāng)UV越接近于X時(shí)，R的值隨之減小.從而R的大小能夠衡量UV與X的近似程度.使用迭代逼近的方法找到滿足式（1）的兩個(gè)矩陣，并使得R為非增的，則可使用如下的迭代規(guī)則

2 雙正交非負(fù)矩陣三因式分解BONMTF

2.1 BONMTF算法

針對(duì)NMF算法的缺點(diǎn)，2006年，Chris Ding和Tao Li等第一次提出了雙正交三因式非負(fù)矩陣分解和對(duì)稱三因式非負(fù)矩陣分解的概念［14］，并給出了BONMTF迭代公式的計(jì)算規(guī)則.論文主要將正交非負(fù)矩陣三因式分解用于文件聚類，并給出了二因式NMF迭代規(guī)則的詳細(xì)證明.

假設(shè)X＝（xij）m×n為一個(gè)m×n的矩陣，其每一行代表在同一樣本中所有基因的表達(dá)值，X中的所有元素值都為非負(fù)的.而每一列代表了一個(gè)基因在不同樣本中的表達(dá)值.BONMTF分解就是分解成3個(gè)矩陣相乘的形式

使得

然而只有當(dāng)三因式NMF不能轉(zhuǎn)化為二因式NMF時(shí)，此研究才有意義.也就是說需要給三因式NMF施加一定的約束.顯然式（7）沒有與之相對(duì)應(yīng)的二因式，稱之為雙正交三因式分解，且其為論文的研究重點(diǎn).可以通過使用以下的更新規(guī)則來(lái)計(jì)算D的值

2.2 論文算法

論文將BONMTF算法應(yīng)用于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的分析.論文算法的基本步驟為：

（1）利用Fisher判別準(zhǔn)則對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，得到去除無(wú)關(guān)基因后的基因子集，并對(duì)所得的基因子集數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理.

對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析和挖掘，是基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析的根本內(nèi)容［1］.但是，由于癌癥基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，所得的微陣列數(shù)據(jù)中只有較少的基因包含和類別相關(guān)的信息，因此要對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理.簡(jiǎn)單的處理方法即按照某種記分準(zhǔn)則來(lái)對(duì)每一個(gè)基因進(jìn)行記分，所得分值越大則說明該基因越重要；再按照分值的大小對(duì)基因進(jìn)行降序排列，選取排在前面的一定數(shù)量的基因作為篩選的基因子集，從而初步去除了無(wú)關(guān)基因和噪聲，即實(shí)現(xiàn)了樣本維數(shù)的約減.論文選取Fisher判別準(zhǔn)則對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，其基因的記分準(zhǔn)則表示為

（2）利用BONMTF算法提取特征向量，以此來(lái)進(jìn)一步剔除冗余基因，得到能夠表征樣本屬性的矩陣.

3 用SVM分類器實(shí)現(xiàn)腫瘤樣本類型的識(shí)別

在二因式NMF的基礎(chǔ)上，給出了BONMTF算法的正確性和收斂性的證明，即旨在解決以下優(yōu)化問題

使得

其中：X為非負(fù)輸入矩陣.

根據(jù)約束優(yōu)化問題的標(biāo)準(zhǔn)理論，引入了拉格朗日乘數(shù)λ，并最小化拉格朗日函數(shù)L1（F），如下式

L1（F）的梯度為

由非負(fù)Fik的KTT互補(bǔ)條件，得

為了求解式（15）的耦合方程以及求解滿足約束條件FTF＝I的F和λ，可以利用非線性的方法如牛頓法求解.然而非線性方程一般是很難解的，在這里可以利用一個(gè)更簡(jiǎn)單的算法即利用式（9）的更新規(guī)則來(lái)求解.但是在這里出現(xiàn)了兩個(gè)問題，即該算法是否是正確且收斂的.因此，下面給出了該算法正確性和收斂性的證明.

正確性：首先給出F的一個(gè)初始化預(yù)測(cè)，然后通過利用以下公式的連續(xù)更新而收斂到一個(gè)局部最小值.

正確性是由收斂性來(lái)保障的，其解將滿足式（15），拉格朗日乘數(shù)λ將在接下來(lái)的式（27）中給出.

收斂性：?jiǎn)握{(diào)性定理保證了收斂性.論文利用命題1和定理1［14］來(lái)證明收斂性.

證明 令Sip＝S′ipuip，則差值Δ＝LHS－RHS可以寫成

由于矩陣A和B都為對(duì)稱矩陣，則上式等價(jià)于

當(dāng)B＝I，S為一個(gè)列向量.命題1為證明定理1做好了準(zhǔn)備.

定理1 根據(jù)式（16）的迭代規(guī)則，假定SGTGSΤ＋λ≥0時(shí)，拉格朗日函數(shù)L1（F）為單調(diào)遞減（非增）函數(shù).

證明 在這里使用輔助函數(shù)的方法［15］，一個(gè)函數(shù)Z（H，H，）若滿足以下條件，則被稱為L(zhǎng)（H）的輔助函數(shù)

對(duì)于任意的H和，定義

Z（F，F(xiàn)′）為L(zhǎng)1（F）的一個(gè)輔助函數(shù).由命題1可得，其滿足式（20）的條件.現(xiàn)在，根據(jù)式（21）可知，需要找到固定F′時(shí)，f（F）＝Z（F，F(xiàn)′）的全局最小值，而局部極小值可由下式給出

求解Fik，極小值為

由于海賽矩陣?Z（F，F(xiàn)′）／Fik?Fjl是正定的.因此，這是一個(gè)凸函數(shù)，且極小值即為全局最小值.在式（16）中，有（－FΤXGSΤ＋SGΤGSΤ＝λ）kk＝0.因此，可以獲得拉格朗日的對(duì)角元素為

拉格朗日因子的非對(duì)角元素是通過設(shè)定?L／?Fik＝0近似獲得的，由式（14），可以得出下式

結(jié)合式（25）和（26），可以得到拉格朗日乘數(shù)

將式（27）代入式（16）中，可以獲得式（9）的迭代規(guī)則.

這里值得注意的是，由于拉格朗日因子Λ＝λkl的非對(duì)角元素是近似獲得的，因此最后的解F并不恰好滿足FΤF＝I.這實(shí)際上卻是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，如果FΤF正好等于I，根據(jù)非負(fù)性，F(xiàn)的每一行只能有一個(gè)非零元素.而對(duì)FΤF＝I的輕微偏離卻能夠允許一行中的所有元素非零（盡管大多數(shù)值都很?。?

類似地，對(duì)于給定的F和S，可以使用式（8）的迭代規(guī)則來(lái)更新G，證明的方法與上述方法類似.綜上所述，論文可以通過式（8）、（9）來(lái)證明式（7）的最小化過程；對(duì)于給定的F和G，可使用式（10）來(lái)更新矩陣S的迭代規(guī)則，下文給出了證明［14］.

定理2 令F和G為固定的矩陣，則

是單調(diào)遞減的.

證明 首先需要證明正確性.利用Sik的非負(fù)性和KTT互補(bǔ)條件，可以得出

由于式（10）的迭代規(guī)則滿足上式，則證明了式（10）的正確性.接下來(lái)需要考慮式（10）的收斂性.

定理3 目標(biāo)函數(shù)J2（S）在式（10）的迭代規(guī)則下是為非增的.

證明 同樣可以使用輔助函數(shù)的方法來(lái)證明.其中

為J2（S）的一個(gè)輔助函數(shù)，根據(jù)式（21），當(dāng)固定S′＝S（t）時(shí)，通過最小化J（S，S′）可以得到S（t＋1），最小值為

根據(jù)式（21），可以更新式（10）.在這個(gè)更新規(guī)則下，J2（S）為單調(diào)遞減的.

由于一般的NMF算法采用隨機(jī)初始化，這導(dǎo)致算法的效率低，且算法的復(fù)雜度較高.為了提高算法的效率及降低算法復(fù)雜度，論文算法是首先使用K－均值聚類作為BONMTF的初始化步驟，即利用K－均值聚類產(chǎn)生矩陣F和G的初始矩陣，這樣做的好處是減小了最優(yōu)解的尋找區(qū)間，即可以節(jié)省時(shí)間，且使得結(jié)果更加穩(wěn)定.對(duì)矩陣S，采用下式來(lái)進(jìn)行初始化

由于在初始化過程中，F(xiàn)、G以及矩陣X都是已知的，從而根據(jù)上式可以求得初始矩陣S.

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

4.1 數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)

選用4組公開的且具有代表性的數(shù)據(jù)集：① 白血病數(shù)據(jù)（Leukemia），共52個(gè)樣本，其中24個(gè)樣本被確定為急性淋巴白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，簡(jiǎn)稱ALL），28個(gè)樣本被確定為急性粒細(xì)胞白血病（acute myelold leukemia，簡(jiǎn)稱AML），每個(gè)樣本含有12 564個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)；② 前列腺癌數(shù)據(jù)集（prostate cancer），共102個(gè)樣本，其中50個(gè)樣本為正常樣本，52個(gè)樣本被確定為腫瘤樣本，每個(gè)樣本含有12 600個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)；③ 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B－cell lymphoma，簡(jiǎn)稱DLBCL）數(shù)據(jù)集，共77個(gè)樣本，其中58個(gè)樣本為正常樣本，19個(gè)樣本被確定為腫瘤樣本，每個(gè)樣本含有5 469個(gè)基因；④ 結(jié)腸癌數(shù)據(jù)（colon cancer），共62個(gè)樣本，其中22個(gè)樣本為正常樣本，40個(gè)被確定為腫瘤樣本，每個(gè)樣本含有2 000個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù).

利用Fisher準(zhǔn)則分別對(duì)白血病、前列腺癌、結(jié)腸癌以及彌漫大B細(xì)胞瘤的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)基因的得分，如圖2所示.由圖2可以看出有些基因的得分高而有些基因的得分低，而分值越高則表明含有越多的分類信息，所以需要保留得分高的基因，去除得分低的基因，以此來(lái)對(duì)基因集合進(jìn)行初選，去除無(wú)關(guān)基因.

4.2 實(shí)驗(yàn)分析

論文采用留一法進(jìn)行測(cè)試，即在整個(gè)數(shù)據(jù)集中，始終保留一個(gè)樣本作為測(cè)試樣本，剩下的樣本作為訓(xùn)練樣本，直至所有的樣本都作為一次測(cè)試樣本為止.

癌癥數(shù)據(jù)集的實(shí)驗(yàn)按照如下步驟進(jìn)行：先利用Fisher準(zhǔn)則計(jì)算所有基因的得分，并通過對(duì)所計(jì)算的得分進(jìn)行降序排列，再選取排在前面的一定數(shù)量的基因作為篩選的基因子集.通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選取前90個(gè)基因作為基因子集時(shí)，可以獲得較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；將所得的基因子集數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，再利用BONMTF提取特征向量，以此來(lái)進(jìn)一步剔除冗余基因，得到能夠表征樣本屬性的矩陣F，然而F的維數(shù)k的不同將會(huì)影響最終的分類結(jié)果.因此要選擇合適的k值，這樣不僅使得類別信息得到凸顯，還使得冗余信息得到消除.圖3給出了在不同k值的情況下4個(gè)癌癥數(shù)據(jù)集的分類情況.最后利用SVM分類器實(shí)現(xiàn)樣本腫瘤類型的識(shí)別.

由圖3可知，對(duì)于白血病、結(jié)腸癌和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤而言，當(dāng)k值為2時(shí)，在實(shí)驗(yàn)中取得的樣本分類的正確識(shí)別率相對(duì)較高，隨著k值的增加，樣本分類的正確識(shí)別率慢慢降低，最終趨于穩(wěn)定.而對(duì)前列腺癌來(lái)說，當(dāng)k值為3時(shí)分類正確率相對(duì)較高.這表明，當(dāng)k值為2和3時(shí)，樣本屬性矩陣F最能反映樣本的分類特性.如在白血病的實(shí)驗(yàn)中，正確識(shí)別率接近100%，這說明在樣本屬性矩陣F中包含了完整的分類信息，可以對(duì)樣本集合中的所有樣本進(jìn)行正確分類.因此此時(shí)利用BONMTF算法獲得的矩陣F為最佳的分類特征矩陣.

然而在基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分類的方法中，很多方法并沒有普遍適用性，即可能針對(duì)某種數(shù)據(jù)的分類效果很好，但是對(duì)于其他數(shù)據(jù)，其分類效果并不理想.為了進(jìn)一步驗(yàn)證論文的可行性、有效性以及普遍適用性，作者將論文方法與傳統(tǒng)的S2N－SVM［16］法、Cluster－S2N［17］方法以及傳統(tǒng)的 NMF法進(jìn)行比較.S2N－SVM以“信噪比”為指標(biāo)來(lái)選取特征基因，再利用SVM分類器對(duì)樣本進(jìn)行分類.Cluster－S2NSVM方法中的特征選取和分類器有關(guān)，先從初始特征集合中選擇一個(gè)特征子集，并在此子集所包含的信息的基礎(chǔ)上構(gòu)建新的特征集合，最后結(jié)合SVM實(shí)現(xiàn)分類.如表1所示.

表1 論文方法與另外3種方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較Tab.1 Comparisons of experiment results with other three methods

由表1可知，對(duì)于4組不同的腫瘤數(shù)據(jù)集，論文算法的識(shí)別率都達(dá)到了90%以上，明顯優(yōu)于其他3種方法.這是因?yàn)樵撍惴軌蛱崛〉?組數(shù)量更少卻更具樣本分類能力的特征基因.雖然傳統(tǒng)NMF方法對(duì)于白血病的識(shí)別率也接近100%，但是對(duì)于其他3組數(shù)據(jù)集，其分類效果不如論文的方法.這說明論文算法具有相當(dāng)?shù)目尚行砸约捌毡檫m用性.

5 結(jié)束語(yǔ)

NMF已經(jīng)被廣泛地用于圖像分析、論本聚類以及癌癥的發(fā)現(xiàn)與分類.論文結(jié)合雙正交和三因式的思想，提出了一種改進(jìn)的NMF算法，稱之為BONMTF算法，并將其應(yīng)用于基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析.該方法包括高維基因表達(dá)數(shù)據(jù)的基因選擇和特征提取兩個(gè)步驟，最后利用SVM進(jìn)行分類.論文計(jì)算了BONMTF算法的更新規(guī)則，并證明了此算法的收斂性和正確性.通過4組癌癥數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)，證明了該方法在預(yù)測(cè)人體組織中正常樣本和腫瘤樣本的有效性和高效性，即有效地提高了預(yù)測(cè)的精度并降低了算法的時(shí)間復(fù)雜度，具有廣泛的應(yīng)用前景.

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