林文弢，吳菊花，鞠麗麗，翁錫全，徐國琴

(1.廣州體育學院;廣東廣州 510500;2.上海體育學院，上海 200438)

肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)病率顯著上升，嚴重威脅人類身體健康，已成為全球性問題。而靜坐不動往往易導致代謝緩慢，脂肪累積，進而導致肥胖發(fā)生率增加［1］。同時，研究顯示肥胖人群對于運動的傾向性更低。此外，缺乏運動和肥胖對于慢性疾病發(fā)生而言，兩者是非直接相關(guān)的危險因素。事實上，缺乏運動往往會導致患有慢性疾病的患者身體狀況更加惡化，而與患者的BMI并未關(guān)系。因此，作為一種單獨的危險因素，缺乏足夠運動往往會加劇肥胖所致的惡化狀況［1］。確切而言，一個多世紀前，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn):在肥胖狀態(tài)下，肥胖組織會分泌出高濃度的“脂肪細胞因子”［2，3］，無論在嚙齒動物或者人類身上都已得到證實［4］。由此，我們推測，缺乏運動與肥胖兩者間，在某些特殊分子機理研究中存在負相關(guān)作用，肥胖與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活分子1α(PGC－1α)可能存在有負相關(guān)作用。而進行持久有效地控制體重，則需要多種方案，例如藥物治療，運動減重，或者飲食干預等手段。如何高效對肥胖患者進行體重控制，這可能會成為日后許多學者著眼之處。PGC－1α是目前所發(fā)現(xiàn)的一種新型轉(zhuǎn)錄共激活因子，主要介導于骨骼肌對耐力運動的一些適應性反應，是耐力性運動控制體重的一個潛在靶標，同時PGC－1α與棕色脂肪分化等脂肪代謝方面聯(lián)系緊密，本文主要回顧PGC－1α的對機體的調(diào)節(jié)適應性，調(diào)節(jié)新陳代謝和提高骨骼肌產(chǎn)熱能力，以及在棕色脂肪分化中所起的作用，為研究高效控制體重的學者提供一定理論參考。

1 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α及作用

PGC－1α是PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子［5］，包含1個 RNA結(jié)合域及2個富含絲氨酸及精氨酸殘基的RS區(qū)域，可與RNA聚合酶II的C末端區(qū)相互作用。PGC－1α還含有可被蛋白激酶－A磷酸化的3個位點及1個介導核受體與輔助活化因子相互作用的LXXLL域。PGC－1α的N末端轉(zhuǎn)錄活性區(qū)，是與幾種轉(zhuǎn)錄因子相互作用的區(qū)域:其在核內(nèi)以多種蛋白復合體的形式存在，可作用于多種核受體，如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、雌激素相關(guān)受體(ERRs)、肝細胞核因子 4α(HNF4α)等，以及其他一些轉(zhuǎn)錄因子，包括核呼吸因子(NRFs)等來完成細胞信號傳導通路，這些結(jié)構(gòu)特征決定了PGC－1α能夠參與多種組織的能量代謝過程，是機體新陳代謝中的一個重要分子。

PGC－1α具有組織表達特異性特點，主要表達于線粒體豐富的組織，比如骨骼肌、脂肪、心臟及肝腎等能量要求高，線粒體豐富的組織，而其他組織表達較少或者沒有，促進線粒體生成，對于脂肪酸氧化起著重要調(diào)控作用，參與糖代謝、脂代謝，參與到多種促進機體適應性產(chǎn)熱的活動中，是治療糖尿病、肥胖等代謝類疾病的新靶點［6］。PGC－1α參與線粒體生物合成、提高線粒體呼吸與氧化功能，調(diào)節(jié)適應性產(chǎn)熱、增加能量消耗、骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)化等過程中發(fā)揮重要作用。PGC－1α參與肝細胞脂質(zhì)代謝，從而減少脂肪在肝臟中的沉積。PGC－1α參與骨骼肌中脂肪酸氧化。PGC－1α依賴于細胞類型從而激活解耦聯(lián)蛋白的表達，增加整體呼吸能力、調(diào)節(jié)適應性產(chǎn)熱，并促進線粒體合成及與呼吸作用相關(guān)基因的表達，增加能量消耗，減少肥胖的發(fā)生。PGC－1α通過調(diào)節(jié)包括PPARγ、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)、雌激素受體(ERRα)、核呼吸因子(NRF－1、NRF－2)等細胞因子，進而影響線粒體生成和脂肪酸氧化;PGC－1α除了對線粒體生成起到重要調(diào)控作用外，對某些脂肪酸代謝酶表達也具有重要調(diào)控作用。在骨骼肌中，調(diào)控脂肪酸合成或氧化代謝關(guān)鍵酶有肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT－1)，中鏈酰基輔酶A脫氫酶(MCAD)，這兩種分子是調(diào)控長鏈脂肪酸進入線粒體的重要酶，在脂肪酸氧化中起著重要作用。PGC－1α可以調(diào)控脂CPT－1及 MCAD［7］;PGC－1α 還可以促進脂肪酸轉(zhuǎn)運體(FAT/CD36)表達，而FAT/CD36在骨骼肌中的脂肪酸轉(zhuǎn)運過程中起著重要作用，影響骨骼肌中的脂肪酸代謝［8］;解偶聯(lián)蛋白3(UCP3)是解偶聯(lián)蛋白(UCP)家族蛋白成員之一，通過氧化磷酸化促進ATP合成，促進脂肪酸氧化，并有促進生熱的功能。UCP3生理水平的 過表達，表明小鼠骨骼肌脂肪酸氧化增強［9］。PGC－1α可以上調(diào)UCP3在骨骼肌的表達，進而有利于骨骼肌中的脂肪酸氧化［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，PGC－1α可調(diào)控由骨骼肌分泌的含III型纖連蛋白域蛋白5(FNDC5)和irisin，進而通過調(diào)節(jié)骨骼肌內(nèi)脂肪酸代謝，增強運動鍛煉對代謝類疾病(如肥胖等)的有益影響。

2 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α控體重作用機制的探討

2． 1 轉(zhuǎn)錄共激活分子 PGC－1α增強棕色脂肪生熱功能

脂肪細胞是機體能量平衡調(diào)節(jié)的重要組成部分之一，并由于自身固有的儲存過剩能量的功能，因而在肥胖形成中起到關(guān)鍵作用。脂肪組織由兩種不同類型脂肪細胞構(gòu)成:白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞。當機體能量過剩時，白色脂肪細胞以甘油三酯形式儲存為脂肪，當機體饑餓狀態(tài)下，白色脂肪細胞則以游離脂肪酸形式釋放供能。與之相比，棕色脂肪進行甘油三酯氧化供能，釋放熱量，即機體進行生熱作用［12］，可為嚙齒動物和其他哺乳動物寒提供一個生熱保護。棕色脂肪在成人機體中的重要性，尚未得到清晰認識，同時，部分研究發(fā)現(xiàn)在成人機體中存在著一些功能性的棕色脂肪。目前，研究熱點多集中于棕色脂肪在嚙齒動物中的減肥作用［13］。由于棕色脂肪可通過線粒體呼吸酶—解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的生熱作用，將甘油三酯氧化供能，以熱能形式散掉，減少ATP儲存，因此，棕色脂肪可降低肥胖發(fā)生率［14，15］。

可調(diào)控棕色脂肪的轉(zhuǎn)錄因子包括過氧化物酶體增殖物受體激活受體γ(PPARγ)［16］，過氧化物酶體增殖物受體激活受體α(PPARα)［17］，甲狀腺受體，激活轉(zhuǎn)錄因子 2(ATF －2)等?？晒舱{(diào)控棕色脂肪的因子包括RIP140，PRDM16［18］，轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC－1α等。PPARγ可直接促進脂肪細胞分化，使白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細胞，而PGC－1α作為PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子，可促使PPARγ表達增加，進而促進脂肪細胞分化。研究顯示，PGC－1α并未直接促進棕色脂肪細胞生成，而在棕色脂肪進行生熱作用時，對UCP1等生熱基因進行調(diào)控，進而促進生熱功能進行［19］。冷暴露或者服用cAMP制劑時，PGC－1α可上調(diào)UCP1和部分棕色脂肪基因選擇性表達，增強棕色脂肪生熱功能［19］。由于棕色脂肪中富含線粒體，因此，在線粒體生成與棕色脂肪分化過程中，PGC－1α必不可少。雖然PGC－1α對于脂肪細胞分化并非必不可缺，但PGC－1α對于棕色脂肪表型發(fā)展具有重要作用，是棕色脂肪分化中一個重要影響因子［19］。同時，PGC－1α可誘導 UCP1、Dio2基因表達和線粒體生成，而后兩者則決定棕色脂肪細胞的特異性分化。然而，有學者研究［20］發(fā)現(xiàn)，對白色脂肪細胞CV－1進行含有PGC－1α腺病毒轉(zhuǎn)染后，該細胞不僅具有白色脂肪細胞自身所具有的功能，同時也增加了棕色脂肪細胞所有具有的功能，表明PGC－1α促使白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細胞。目前，對于PGC－1α在脂肪細胞分化和棕色脂肪細胞轉(zhuǎn)化的研究機制中尚存在爭議，但是，無論何種研究均進一步證明PGC－1α在脂肪細胞分化、棕色脂肪生熱功能中起著重要作用，然而，機理尚不清楚，仍需我們進一步深入研究探討。

以上研究表明，誘導白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞轉(zhuǎn)化可能會成為控制體重研究的一個新方向，而PGC －1α在白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞轉(zhuǎn)化過程中起重要作用，針對飲食習慣所造成的體重過重或者肥胖，研究者可將PGC－1α作為一個控制體重，減少肥胖的新型藥劑研究分子進一步深入研究，未來，其可能也是未來減肥藥物研究的一個新靶點，可為肥胖治療提供新型的藥物。

2． 2 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α調(diào)節(jié)骨骼肌脂代謝，促進骨骼肌細胞產(chǎn)熱

PGC－1α是適應性鍛煉的樞紐，適當運動可促進機體PGC－1α生成增加。運動促使骨骼肌收縮，骨骼肌收縮可活化更多級聯(lián)信號，最終增強PGC－1α的表達水平與活性。AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)與p38絲裂原活化蛋白激酶類在骨骼肌收縮時，都會反應性磷酸化［21］，隨之活化PGC －1α。適當運動也可通過去乙?；饔茫M而活化PGC －1α［22］，包括通過SIRT1(沉默交配型信息調(diào)節(jié)子2同源1)［22］在內(nèi)的幾種機制可通過調(diào)節(jié)去乙?；?，或者通過排除胞核乙?；D(zhuǎn)移酶GCN5抑制乙?；饔茫?3］，進而作用于PGC －1α，改變PGC－1α活性。由此，我們可推測骨骼肌中的PGC －1α可隨著骨骼肌收縮發(fā)生不同變化，而PGC－1α生成多少及其活性高低可能在骨骼肌代謝中起著重要作用。

骨骼肌受內(nèi)分泌器官調(diào)節(jié)，適當運動后，骨骼肌可釋放肌細胞因子［24］。然而，PGC －1α是否參與肌細胞因子的生成與釋放?在功能喪失小鼠的PGC－1α基因表達的研究中，小鼠骨骼肌表現(xiàn)出系統(tǒng)性、低水平、慢性炎癥介質(zhì)白細胞介素6和腫瘤壞死因子α循環(huán)升高的特點［25］，由此可推斷PGC －1α對于肌細胞因子的生成與釋放有著重要影響。然而，是否PGC－1α的異位表達反過來削弱了肌肉細胞因子的合成與釋放，目前尚未得到證實。由此，我們可推測在骨骼肌脂代謝過程中，PGC－1α可能起著重要橋梁作用。PGC －1α可協(xié)調(diào)骨骼肌新陳代謝，并增強其代謝活性。在增強其新陳代謝基礎上，PGC－1α對骨骼肌的影響廣泛，可協(xié)調(diào)增大以下介質(zhì):脂質(zhì)氧化(MCAD，CPT1)、檸檬酸合成酶和氧化磷酸化(復合物I至IV的亞基)［26］。PGC －1α調(diào)節(jié)其過程十分重要，因為過度或失衡的氧化代謝均會損害胰島素敏感度;PGC－1α顯著減少，脂肪酸釋放入血液循環(huán)并導致胰島素抵抗［27］，由此，我們可推測PGC－1α在脂代謝中具有關(guān)鍵作用，而在肥胖人群中，脂代謝往往易發(fā)生紊亂，未來，PGC－1α可能會成為治療脂代謝紊亂的一個新靶點。

PGC－1α可抑制脂肪酸合成過程中過度激活的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)所帶來的負面影響。PGC－1α可升高脂抑制因子的氧化水平(ACC2)，ROS生成拮抗劑(解偶聯(lián)蛋白3和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運體)，以及ROS－解毒酶［28］。由于PGC－1α整體基因表達模式尚不清楚，但脂肪酸的氧化水平升高和線粒體膜增強對其有潛在的影響［28］。因此，平衡PGC－1α對增加脂肪酸β－氧化及其后的循環(huán)和氧化磷酸化具有重要調(diào)節(jié)作用。脂肪酸氧化和氧化負調(diào)節(jié)，通過PGC－1α磷酸化增強新陳代謝的靈活性和抑制過度氧［28］。

機體重要的耗能方式之一即適應性產(chǎn)熱，而哺乳類動物的適應性產(chǎn)熱主要發(fā)生在骨骼肌和棕色脂肪中，而PGC－1α在骨骼肌和棕色脂肪的產(chǎn)熱耗能過程中發(fā)揮重要作用，機制在于:一、線粒體合成增加，PGC －1α與核呼吸因子(NRFs)結(jié)合，促進線粒體轉(zhuǎn)錄因子激活，而線粒體轉(zhuǎn)錄因子是參與線粒體合成的關(guān)鍵因子，終促使線粒體生成增加，細胞呼吸加快，產(chǎn)熱增多;二、提高線粒體β氧化和線粒體解偶聯(lián)呼吸，PGC－1α可以調(diào)控脂肪酸β氧化中的CPT－1及MCAD［12］。除此之外，PGC－1α也可與PPARγ、維甲酸受體、甲狀腺素受體等等結(jié)合，促進視黃醇復合物生成，進而啟動UCP－1基因轉(zhuǎn)錄及其轉(zhuǎn)錄后再加工過程，從而提高線粒體解偶聯(lián)呼吸效率［29］。

PGC －1α可增加葡萄糖攝取和能量物質(zhì)選擇［30］。通過丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)抑制丙酮酸脫氫酶復合物的活性使葡萄糖被轉(zhuǎn)移，以避開糖酵解和有氧氧化，進而減少乳酸產(chǎn)生，由此，進一步證實葡萄糖氧化率受PGC－1α生成影響。而葡萄糖是用來補充糖原儲存或作為底物從脂類基因上游參與磷酸戊糖途徑［30］。事實上，PGC －1α調(diào)控的表達進一步通過其相互作用的脂肪酸合成酶啟動子與肝X受體(LXRa，NR1H3)實現(xiàn)，PGC－1α驅(qū)動基因參與脂質(zhì)酯化反應中的表達成甘油三酯類［30，31］，隨后，骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)積累。因此，PGC －1α 主控調(diào)節(jié)是通過骨骼肌誘導和控制分解代謝和合成代謝途徑。那么是否骨骼肌內(nèi)的PGC－1α在能量消耗中發(fā)揮作用?能量消耗三個主要組成部分如下:基礎代謝率，飲食誘導的產(chǎn)熱和產(chǎn)熱活動?；A代謝率是指人體完全休息狀態(tài)下消耗的能量。靜坐人群為例，基礎代謝率占約每日總能量消耗的60%;飲食誘導的產(chǎn)熱與消化相關(guān)的能量消耗，約占每日總能量消耗的10－15%;產(chǎn)熱活動還需要進一步分解成兩個子部件:非運動活動產(chǎn)熱［32］(包括坐立不安，肌肉張力和姿勢維護和日常的其他低級別的體力活動［33］)和運動相關(guān)的活動產(chǎn)熱。參照久坐不動狀態(tài)下的能量消耗(即基礎代謝率的總和產(chǎn)熱和非鍛煉活動生熱)，并針對能量消耗鍛煉。骨骼肌約占體重的40% ，在缺乏體力活動時，消耗的能量占總能量的20－30%。PGC －1α可能提高久坐不動狀態(tài)下的能量消耗。事實上，研究表明:表達PGC－1α的腺病毒肌細胞在體外能升高耗氧量和質(zhì)子逃逸［34］。PGC －1α 過度生理活動增加小鼠線粒體氧耗［35］。骨骼肌PGC －1α使得能量支出異常［31］，增大肌肉耗氧量可能是過度溫和地影響整個身體的能量消耗，但是仍無法進行檢測或補償。根據(jù)馬爾薩斯定律，久坐不動狀態(tài)下PGC －1α產(chǎn)生能量消耗的效果可能很顯著，但也至今沒有在體內(nèi)找到確鑿的實例進行闡述。但是PGC－1α對于機體生熱方面的作用已在眾多研究中得到證實，未來研究中，PGC －1α可能會成為骨骼肌生熱功能研究的一個重點［36］。

3 結(jié)語

在僅增強局部組織PGC －1α水平情況下，PGC －1α對控制體重和血糖平衡有積極促進作用。針對PGC －1α，進行適當運動鍛煉，在能耐受的水平以達成能量守恒并發(fā)起代謝循環(huán)，可能對肥胖、肥胖相關(guān)合并癥和長期控制體重的有效方法。綜上所述，PGC－1α的作用功能對于一些慢性疾病，例如肥胖、糖尿病等具有重要影響，研究PGC－1α的生理生化功能將為治療肥胖、糖尿病等相關(guān)疾病提供新的理論依據(jù)，然而，PGC－1α的確切功能及作用機理尚未完全清楚，比如，PGC －1α在骨骼肌中脂肪酸氧化功能中如何調(diào)節(jié);PGC－1α在白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化過程中，是否有其他共同作用因子;PGC－1α是否能夠作為減肥中安全的藥用制劑等等，這些尚待我們進行深入系統(tǒng)的研究。因此，在未來數(shù)年內(nèi)，PGC －1α可能會成為慢性疾病機制研究中的一個新熱點。

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