孫友松

預(yù)測：2016年美國FDA即將批準(zhǔn)新藥概述

孫友松

2015年全年美國FDA共批準(zhǔn)45個(gè)新分子實(shí)體和新生物制品，本文列出了2016年可能獲FDA批準(zhǔn)的新藥目錄，并對具體批準(zhǔn)日期進(jìn)行了預(yù)測。

新藥批準(zhǔn)；預(yù)測；新分子實(shí)體；新生物制品

為了幫助制藥企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)研發(fā)人員從宏觀把握國際上新藥審評審批的發(fā)展趨勢以及適應(yīng)證領(lǐng)域的全球進(jìn)展與未來競爭情況，筆者根據(jù)藥物的FDA受理時(shí)間、審評資格、審評進(jìn)度及臨床研究結(jié)果等情報(bào)，對2016年美國FDA可能獲批的新藥進(jìn)行了批準(zhǔn)時(shí)間和適應(yīng)證的預(yù)測分析。

1 2016年度即將獲批的藥物

2006—2014年，美國FDA平均每年批準(zhǔn)28個(gè)新分子實(shí)體和新生物制品，2015年全年美國FDA共批準(zhǔn)45個(gè)新分子實(shí)體和新生物制品，創(chuàng)近十年新高，預(yù)計(jì)未來幾年批準(zhǔn)數(shù)量會保持平穩(wěn)甚至小幅回落。2016年即將到來，眾多重磅炸彈級別藥物也即將揭開神秘面紗。表1共列出86個(gè)可能在2016年獲批的新藥。

續(xù)表1

續(xù)表1

2 2016年度備受矚目的新藥

2015年度，諾華公司的心衰藥物L(fēng)CZ 696、安進(jìn)公司的PCSK9抑制劑evolocumab、賽諾菲公司的PCSK9抑制劑alirocumab、Alkermes制藥公司的精神分裂治療藥物月桂酰阿立哌唑、勃林格殷格翰公司的抗凝藥物達(dá)比加群酯解毒劑Praxbind、安進(jìn)公司的溶瘤病毒療法T-vec、Sprout制藥公司的女性性欲低下失調(diào)藥物氟班色林、基因泰克公司的MEK抑制劑cobimetinib、阿斯利康公司的EGFR抑制劑osimertinib和武田公司的口服蛋白酶體抑制劑Ixazomib可謂是2015年度最受關(guān)注的藥物，而2016年熱點(diǎn)話題藥物數(shù)量相比2015年略有減少，以下列出2016年最能吸引眼球的新藥。

2.1 atezolizumab

Atezolizumab是一種全人源化抗程序性死亡配體-1（PD-L1）單克隆抗體，由羅氏公司開發(fā)，藥物開發(fā)代號MPDL3280A。同類藥物中，阿斯利康公司已明確表示durvalumab不再作為單藥開發(fā)，而德國默克公司的avelumab于2015年年末進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，atezolizumab有望趕在avelumab和durvalumab之前上市，成為首個(gè)抗PD-L1單抗藥物，預(yù)測該藥獲批適應(yīng)證主要有膀胱癌和NSCLC。

2.2 nivolumab+伊匹木單抗

Nivolumab是一種全人源化抗PD-1單克隆抗體，由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)，商品名Opdivo?。該藥是歷史上首個(gè)獲得批準(zhǔn)的抗PD-1單克隆抗體，最早于2014年7月在日本獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期惡性黑色素瘤。2015年是nivolumab綻放光彩的一年，F(xiàn)DA在一年內(nèi)共批準(zhǔn)6次sNDA，其相繼在黑色素瘤、NSCLC、腎細(xì)胞癌等疾病治療領(lǐng)域取得重大突破，也成為了腫瘤免疫與小分子藥物聯(lián)用的首選和標(biāo)配。預(yù)測該藥將獲準(zhǔn)用于一線治療晚期黑色素瘤。

默沙東公司未能趕在腫瘤免疫領(lǐng)域早期布局，pembrolizumab也一直比nivolumab慢半拍。目前nivolumab已獲批準(zhǔn)用于晚期鱗狀/非鱗狀NSCLC二線及以上療法、單用一線治療BRAF野生型黑色素瘤、聯(lián)合依匹木單抗用于野生型BRAF（V600）突變不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，而pembrolizumab已獲批準(zhǔn)用于一線治療晚期黑色素瘤（且無論是否BRAF突變）、二線治療PD-L1表達(dá)的NSCLC?？傮w看來兩藥目前差距不大，由于Keynote-042研究總生存期數(shù)據(jù)未公布，pembrolizumab暫時(shí)處于劣勢。今后，nivolumab和pembrolizumab競爭的主戰(zhàn)場將轉(zhuǎn)移到腫瘤免疫聯(lián)用領(lǐng)域。

2.3 奧貝膽酸

奧貝膽酸的持續(xù)火熱讓Intercept制藥公司名聲大噪，非酒精脂肪肝（NASH）領(lǐng)域目前尚無有效療法，歐美近20%人群患有該疾病，將成為繼丙肝后肝病領(lǐng)域又一主要市場。非酒精脂肪肝的主要發(fā)病原因是肥胖，由于人們生活方式的改變，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢，是發(fā)達(dá)地區(qū)和富裕階層的常見病，甚至在我國有超越乙肝成為發(fā)病率最高慢性肝病的趨勢。

奧貝膽酸是Intercept制藥公司近40億美元市值的主要資產(chǎn)，公司尚無上市藥物。2015年Intercept制藥公司向FDA遞交奧貝膽酸用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的上市申請，并啟動了近2 500名非酒精脂肪肝患者參加的名為REGENERATE的Ⅲ期臨床研究，研究結(jié)果預(yù)計(jì)于2017年中期公布。

為了審評補(bǔ)充的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)延長一次PDUFA日期，奧貝膽酸獲批治療原發(fā)性膽汁性肝硬化幾乎已是板上釘釘，但其用于非酒精脂肪肝的Ⅲ期臨床研究漫長，仍有很多不確定因素，最終能否獲批還要看進(jìn)一步的臨床研究結(jié)果。

2.4 杜氏肌營養(yǎng)不良癥治療藥物

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）亦稱假肥大型肌營養(yǎng)不良癥，在2015年各大醫(yī)藥媒體頻繁露面。該領(lǐng)域目前主要有3個(gè)藥物競爭，分別是BioMarin制藥公司的drisapersen、Sarepta醫(yī)療公司的eteplirsen和PTC醫(yī)療公司的ataluren。

Drisapersen與eteplirsen的作用機(jī)制相同，都是反義核酸藥物。FDA咨詢委員會曾對drisapersen安全性表示擔(dān)憂，也未能在PDUFA日期完成審評，但FDA咨詢委員會最終還是建議批準(zhǔn)該藥。對于Eteplirsen，將在2016年1月22日召開咨詢委員會，PDUFA日期2016年2月26日。FDA延遲drisapersen審評時(shí)間的原因可能是在等待針對eteplirsen的咨詢委員會結(jié)果，如果eteplirsen劣于drisapersen，不被FDA咨詢委員會推薦，drisapersen順理成章會被批準(zhǔn)。但最終結(jié)果還是要等到2016年1月底方能見分曉。最先獲得FDA批準(zhǔn)的藥物還會獲得一張價(jià)值近4億美元的優(yōu)先審評券，對于罕見疾病藥物開發(fā)商，這張優(yōu)先審評券的價(jià)值甚至可能超過藥物銷售年利潤。

若反義核酸類DMD治療藥物drisapersen和eteplirsen均未被FDA認(rèn)可，PTC醫(yī)療公司的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體ataluren甚至有機(jī)會拿到該優(yōu)先審評券。Ataluren是目前唯一已上市的DMD藥物，在歐洲部分國家獲批。

2.5 替諾福韋艾拉酚胺復(fù)方

替諾福韋艾拉酚胺（TAF）復(fù)方藥中，恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺和恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺+利匹韋林值得關(guān)注，兩種產(chǎn)品即將批準(zhǔn)的適應(yīng)證均為HIV-1感染。

替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋（TDF）的前藥，由吉利德公司開發(fā)，該類產(chǎn)品主要以復(fù)方為主，包括埃替格韋+cobicistat+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（E/C/F/TAF）、利匹韋林+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（R/F/TAF）、恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（F/TAF）、地瑞拉韋+cobicistat+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（D/C/F/TAF）以及GS-9883+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（GS-9883/F/TAF）多個(gè)復(fù)方，其中E/C/F/TAF已于2015年11月5日獲批。

與替諾福韋相比，替諾福韋艾拉酚胺有更好的骨骼和腎臟安全性，有望替代替諾福韋。未來替諾福韋艾拉酚胺在抗HIV藥物領(lǐng)域和抗乙肝藥物領(lǐng)域市場潛力巨大。

2.6 復(fù)方grazoprevir+elbasvir

自2011年以來，丙肝治療領(lǐng)域經(jīng)歷了幾次跨越式發(fā)展，先是福泰制藥公司的特拉匹韋和默沙東公司的波普瑞韋，2013年吉利德公司索非布韋上市將治愈丙肝引入大眾視野，2014年吉利德公司雞尾酒療法Harvoni和艾伯維公司雞尾酒療法Viekira Pak更是成為丙肝治療市場的兩匹黑馬，丙肝治療領(lǐng)域進(jìn)入發(fā)展高潮，消除丙肝疾病指日可待。

百時(shí)美施貴寶公司復(fù)方達(dá)卡他韋+asunaprevir、Viekira Pak、Harvoni和默沙東公司的復(fù)方grazoprevir/ elbasvir先后獲得FDA突破性療法認(rèn)定資格。在Harvoni和Viekira Pak獲得批準(zhǔn)后，F(xiàn)DA撤銷了復(fù)方達(dá)卡他韋+asunaprevir和復(fù)方grazoprevir+elbasvir兩藥的突破性療法認(rèn)定資格，但2015年4月默沙東公司的復(fù)方產(chǎn)品又失而復(fù)得該資格。

相比于Harvoni和Viekira Pak，復(fù)方grazoprevir+ elbasvir作為第3個(gè)丙肝雞尾酒療法的優(yōu)勢有限，雖然多了基因6型丙肝適應(yīng)證，但復(fù)方grazoprevir+elbasvir上市時(shí)間晚了1年多，市場挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。默沙東公司未來可能采取的價(jià)格戰(zhàn)策略也會對Harvoni和Viekira Pak構(gòu)成嚴(yán)重威脅，中低收入患者市場開發(fā)也是突破口之一。

2.7 rociletinib

2014年，阿斯利康公司的AZD-9291（osimertinib）和Clovis Oncology公司的CO-1686（rociletinib）之爭備受醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注。第1代EGFR抑制劑如吉非替尼、第2代EGFR抑制劑如阿法替尼使用后10至12個(gè)月常會出現(xiàn)T790M耐藥突變。Osimertinib和rociletinib都是第3代EGFR抑制劑，EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者使用后，其無進(jìn)展生存期有近10個(gè)月。這意味著一線使用第1代或第2代EGFR抑制劑后如產(chǎn)生T790M突變，還可二線使用第3代EGFR抑制劑，使患者總的無進(jìn)展生存期可延長近1倍。

2015年11月13日FDA率先批準(zhǔn)阿斯利康公司的osimertinib，對于rociletinib來說失去了市場先機(jī)。隨后在Clovis Oncology公司與FDA中期會晤上，F(xiàn)DA要求Clovis Oncology公司提供rociletinib兩種規(guī)格（500和625 mg）產(chǎn)品更詳盡的有效性分析數(shù)據(jù)，原定的PDUFA日期也延遲3個(gè)月，增加了很多不確定性。市場風(fēng)險(xiǎn)增高及審評進(jìn)度撲朔迷離，讓投資者信心大減，導(dǎo)致Clovis Oncology股價(jià)1天內(nèi)縮水近70%。未來rociletinib如果還想再扳回一局，只能憑借過硬的臨床療效了。

3 結(jié)語

本文對2016年FDA即將批準(zhǔn)藥物進(jìn)行了預(yù)測，供讀者參考，相關(guān)藥物的最終實(shí)際批準(zhǔn)時(shí)間還要由審評進(jìn)度及臨床研究結(jié)果等因素決定。今后，筆者還將對藥物臨床研究結(jié)果公布時(shí)間，藥物臨床研究成功率，未來FDA、EMA可能授予的藥物審評資格，以及相關(guān)適應(yīng)證市場的競爭格局等多方面情報(bào)進(jìn)行預(yù)測分析，旨在為企業(yè)戰(zhàn)略制定者提供研發(fā)策略、風(fēng)險(xiǎn)控制策略方面的參考。

Forecasting: an Overview of New Drugs to be Approved by FDA in 2016

SUN Yousong

Calender year 2015 witnessed the approval of 45 new molecular entities （NMEs） and biologics by US Food and Drug Administration（FDA）. In this article， we listed new drugs likely to be approved by FDA in 2016 and forecasted their approval dates.

drug approval； forecast； new molecular entity； new biologics

R97

A

1001-5094（2015）12-0956-05