陳博

（上海君實生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 200152）

評述 聚焦腫瘤免疫治療研究進展
——《腫瘤免疫治療——遇上最好的時代》導讀

陳博

（上海君實生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 200152）

如今，腫瘤的免疫治療逐漸成為腫瘤治療臨床方案中的主流之一，主要有細胞因子治療、治療性疫苗、CAR-T代表的過繼細胞療法（ACT）和包括CTLA-4/ PD-1抗體藥物在內的免疫檢查點阻斷劑或免疫共刺激通路激活劑。與傳統(tǒng)的化學藥物和靶向治療藥物相比，這些腫瘤免疫治療方案或藥物具有以下幾個特點。

1.廣譜性。腫瘤的產生和生長依賴于免疫抑制和免疫逃逸，而PD-1和CTLA-4抗體藥物的靶標是人體免疫細胞，以通過激活體內免疫系統(tǒng)而間接殺傷癌癥細胞，臨床試驗體現其具有廣譜的抗腫瘤效果。

2.專一性和低毒性。傳統(tǒng)化療非特異性地殺傷快速增長細胞，靶向治療的小分子和抗體藥物雖然在此基礎上減少了非特異性，但是由于正常細胞也或多或少地表達相應靶點（如EGFR抗原），此類治療仍然存在較大毒副作用。免疫療法通過抗原記憶應答，特異激活針對腫瘤細胞的免疫殺傷T細胞，因此其專一性增強，毒副作用減小。

3.轉移性。在肺、肝、小腸等相關腫瘤中已經證實，當T細胞活化后，將大量增殖并轉移到其所靶向的癌癥組織，有效增強了靶點器官活化T細胞數量并由此殺傷腫瘤細胞。

4.調整性。腫瘤細胞具有高突變率，其表面抗原會在此基礎上發(fā)生改變。相對應地，在成熟T細胞激活后，隨著免疫應答過程的持續(xù)，機體可通過表位擴展，相繼針對更多抗原表位（包擴隱蔽表位）產生應答，調整對新腫瘤抗原的免疫應答，達到對原病灶和轉移灶都有免疫反應，使患者全身腫瘤消退。同時，針對多個抗原的免疫反應使腫瘤很難產生逃逸變種（Escape Variant）。

5.持久性。針對特定腫瘤抗原，免疫細胞具有記憶能力，可以長時間抑制腫瘤細胞發(fā)生，達到對腫瘤的治愈效果。

由于上述免疫檢查點阻斷治療抗體藥物的特性，其治療效果可達到重塑人體免疫系統(tǒng)，提升人體免疫力和對腫瘤細胞的識別能力，從而達到抑制和殺傷腫瘤的目的。這不僅可以減少患者治療痛苦，使患者的生存質量得到大幅度提升，還可以使免疫細胞在與腫瘤細胞抗衡中恢復其被抑制的免疫記憶，形成長久的抗癌效力，杜絕癌癥的復發(fā)與轉移，在保障生活質量情況下延長患者生存期。專業(yè)人士也指出腫瘤的免疫治療產品將成為腫瘤病患治療方案中的一線用藥。

但是，盡管腫瘤免疫治療有上述優(yōu)勢，以Nivolumab和Pembrolizumab等抗PD-1抗體藥物為代表的免疫治療抗體藥物其有效率在除黑色素瘤以外的實體腫瘤中不超過30%。對于臨床試驗中顯示出驚人應答率的CAR-T治療，也有報道稱其會產生耐藥性。這些事實說明：①單獨使用以抗免疫檢查點藥物為代表的腫瘤免疫治療藥物不足以治愈大多數腫瘤，需要與化療、放療，以及其他免疫治療方案聯合使用；②臨床上需要采用免疫精準治療，找出新的腫瘤免疫突變蛋白，這不僅可以一方面進一步細分病患，找出對免疫治療敏感的人群，而且可以為腫瘤疫苗和藥物治療提供新抗原新方向，這也是現今腫瘤疫苗治療的關鍵環(huán)節(jié)。

本期《腫瘤免疫治療——遇上最好的時代》系統(tǒng)論述了腫瘤免疫治療的歷史、現狀、市場前景以及未來發(fā)展方向，對于致力于此方向的研發(fā)人員有較好的參考價值。

［專家介紹］ 陳博：博士，1996年畢業(yè)于武漢大學生物系，同年赴美留學并在紐約愛因斯坦醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位。歷任特里斯生物科學公司高級研究員及干細胞治療生物藥物公司資深研究員，從事大分子和抗體藥物的研究開發(fā)?，F為上海君實生物醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人和董事長。陳博士領導的君實生物專注于單克隆抗體藥物和其他治療性蛋白藥物的研發(fā)和產業(yè)化，其中“全新治療用重組人源化抗PD-1單克隆抗體的臨床前和臨床Ⅰ期研究”獲得2015年國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項的正式立項，該項目申報臨床實驗已經獲得受理，企業(yè)估值已達10億元。