劉妍婕，吳小東，徐寒梅

（中國藥科大學(xué)多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

壁虎藥用價(jià)值的研究進(jìn)展

劉妍婕，吳小東，徐寒梅*

（中國藥科大學(xué)多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

壁虎是對(duì)蜥蜴亞目壁虎科所有蜥蜴的通稱，其作為中藥材使用具有悠久的歷史。結(jié)合近年來國內(nèi)外對(duì)壁虎藥用價(jià)值的研究成果，綜述了壁虎在抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力和促進(jìn)再生等方面的活性及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展，旨在為壁虎藥用價(jià)值的深入探索提供參考。

壁虎；抗腫瘤；再生；生物活性

壁虎是對(duì)蜥蜴亞目（Sauria）壁虎科（Gekkonidae）所有蜥蜴的通稱，俗稱四腳蛇、檐蛇、守宮、蝎虎、爬墻虎、檐龍、巴壁虎或天龍，約含有80屬750種，其中壁虎屬約20種，中國產(chǎn)8種，在我國主要分布于西南及長江流域以南諸地區(qū)，常見的有多疣壁虎、無蹼壁虎和蹼趾壁虎。在我國古代，人們就對(duì)壁虎的藥用價(jià)值展開了深入研究，在《四川中藥志》、《綱目》、《本草綱目》中都對(duì)壁虎藥效進(jìn)行了歸納，指出壁虎具有治療中風(fēng)癱瘓、解毒散結(jié)等多種功效。目前，國內(nèi)外對(duì)壁虎藥用價(jià)值的研究主要為抗腫瘤研究，其他方面藥效的研究報(bào)道不多。本文將對(duì)壁虎的藥用研究進(jìn)展（尤其是抗腫瘤研究進(jìn)展）進(jìn)行綜述，旨在為此類動(dòng)物藥的深度開發(fā)提供參考。

1 壁虎抗腫瘤活性

1.1 作用機(jī)制研究

研究表明，壁虎的抗腫瘤作用是通過多靶點(diǎn)、多水平共同實(shí)現(xiàn)的，在整體水平，通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫而增強(qiáng)機(jī)體免疫能力；在組織水平，通過調(diào)整腫瘤微環(huán)境細(xì)胞因子的表達(dá)及釋放和抑制腫瘤新生血管的生成而抑制腫瘤生長；在細(xì)胞水平，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡最終殺死腫瘤細(xì)胞。

1.1.1 免疫調(diào)節(jié)作用

人體免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，如在免疫力低下、免疫抑制、免疫耐受等多種情況下腫瘤細(xì)胞通過免疫逃逸作用而快速生長。腫瘤免疫治療因療效顯著、安全性較高而備受研究人員關(guān)注［1］。有報(bào)道稱將鮮壁虎或干壁虎干粉分別作用于肝癌H22荷瘤小鼠，干、鮮壁虎組的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)均高于陽性藥（環(huán)磷酰胺）對(duì)照組，表明壁虎對(duì)脾臟和胸腺有生長刺激作用［2］。王曉蘭等［3］在研究壁虎醇提物對(duì)肉瘤S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用時(shí)，通過檢測小鼠的外周血白細(xì)胞數(shù)、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，與陽性藥（環(huán)磷酰胺）對(duì)照組相比，壁虎醇提物可不同程度地升高荷瘤小鼠白細(xì)胞數(shù)、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)。閆祝辰等［4］發(fā)現(xiàn)守宮硫酸多糖可促進(jìn)單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞增殖，對(duì)淋巴細(xì)胞具有有絲分裂原的作用，并可通過促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞（APC）的抗原呈遞作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷作用；此外，課題組還發(fā)現(xiàn)小劑量守宮硫酸多糖能增強(qiáng)體液免疫，大劑量可增強(qiáng)細(xì)胞免疫。這些研究均顯示壁虎可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)

腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用。

1.1.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

抗腫瘤藥物可通過影響核酸代謝、影響核酸結(jié)構(gòu)和功能、干擾蛋白質(zhì)合成等作用抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，從而抑制腫瘤生長。Song等［5-6］研究發(fā)現(xiàn)，壁虎的蛋白粗提物在體外可抑制肝癌細(xì)胞HepG2的生長并可促進(jìn)其凋亡，在體內(nèi)可抑制小鼠H22肝癌腹水瘤的生長。Western Blot實(shí)驗(yàn)顯示，腫瘤細(xì)胞中Bcl-2與Bax比值顯著降低，這可能是壁虎蛋白粗提物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的原因之一。Wang等［7］研究了鮮壁虎水提物對(duì)人肝癌BEL-7402細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性、對(duì)小鼠肝癌H22移植瘤的體內(nèi)抑瘤活性，以及對(duì)肝癌細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鮮壁虎水提物在體內(nèi)外均有較好的抗腫瘤作用，且呈現(xiàn)良好的濃度依賴關(guān)系，抗腫瘤機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，鮮壁虎水提物可以激活ERK1/2進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化。王曉蘭等［8］進(jìn)行了壁虎醇提物對(duì)食管癌EC9706細(xì)胞作用的研究，采用MTT方法檢測其細(xì)胞毒作用，同時(shí)還進(jìn)行了Hoechst33258熒光染色研究，發(fā)現(xiàn)壁虎醇提物對(duì)EC9706細(xì)胞株存在著明顯的促凋亡作用，且呈時(shí)間和濃度依賴關(guān)系。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，壁虎醇提物可以抑制荷有S180肉瘤的小鼠的腫瘤生長，且呈一定的劑量依賴性，其高、中、低劑量組的抑瘤率分別達(dá)到69.53%、63.94%和44.88%，抑瘤效果顯著。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)壁虎醇提物及壁虎多肽提取物具有促進(jìn)食管鱗癌EC-109細(xì)胞凋亡作用，通過免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，加藥組細(xì)胞的Fas和Caspase-3表達(dá)水平明顯上調(diào)，表明壁虎醇提物和壁虎多肽提取物誘導(dǎo)EC-109細(xì)胞凋亡可能與降低Bcl-2、增加Fas和Caspase-3蛋白表達(dá)具有相關(guān)性［9-11］。

1.1.3 抑制血管生成

1971年Folkman教授首次提出腫瘤新生血管概念以來，腫瘤新生血管被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)［12］，抗血管生成類藥物由此成為腫瘤治療的策略之一。腫瘤細(xì)胞在生長過程中可表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血管生成素（Ang）等，它們通過與相應(yīng)受體結(jié)合而激活下游細(xì)胞信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤新生血管生成，促進(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，壁虎干粉和壁虎粗多肽均可降低小鼠肝癌H22移植瘤中VEGF和bFGF的表達(dá)［13］。此后，吳雄志課題組研究人員進(jìn)行了守宮多糖肽相關(guān)研究，也發(fā)現(xiàn)了類似的作用［14］。

1.1.4 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要是由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成，包括免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、微血管以及它們分泌的細(xì)胞因子γ干擾素、IL-2、IL-8、IL-10等［15-16］。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不可或缺的組成部分，并且在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移特別是腫瘤耐藥性的產(chǎn)生中扮演著重要角色。因此，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤藥物無疑給腫瘤耐藥患者帶來了新的希望。Chen等［17］將壁虎硫酸多糖蛋白處理過的肝癌細(xì)胞SMMC-7721培養(yǎng)基上清液與樹突狀細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞環(huán)境可以改變樹突狀細(xì)胞的滲透脆性、變形性以及遷移能力，而壁虎硫酸多糖蛋白則可以恢復(fù)這些變化，并且能減少微環(huán)境中IL-10的分泌。

1.2 有效成分分析

壁虎體內(nèi)含有多種活性成分，其中含有馬蜂毒類似物及蛋白質(zhì)、維生素、組胺類、核苷類和氨基酸等，李雯等［18］采用硅膠、Sephadex LH-20、ODS及HPLC等柱色譜法對(duì)壁虎進(jìn)行提取分離得到化合物環(huán)（丙氨酸-纈氨酸）、環(huán)（脯氨酸-亮氨酸）、環(huán)（丙氨酸-脯氨酸）、環(huán)（丙氨酸-纈氨酸）、6-氨基嘌呤核苷等13個(gè)化合物；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)壁虎體內(nèi)還有胡蘿卜素、粗纖維脂肪。近年來，研究人員從壁虎中分離出的抗腫瘤活性物質(zhì)有蛋白多肽類混合物、腺苷、硫酸多糖、硫酸多糖蛋白等。表1介紹了文獻(xiàn)報(bào)道的壁虎提取物的抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制。

1.2.1 粗蛋白

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蛋白多肽類藥物與小分子藥物相比具有體內(nèi)不蓄積、毒副作用小、生物活性高、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此，蛋白多肽類藥物研究與開發(fā)已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向，其中包括天然來源的蛋白多肽類藥物的開發(fā)。Kim等［20］對(duì)鮮壁虎進(jìn)行水提，得到壁虎粗蛋白，利用MTT法進(jìn)行細(xì)胞毒性分析，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行凋亡檢測實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)壁虎粗蛋白能抑制膀胱癌細(xì)胞Akt通路以及活化Caspase 3和Caspase 9，且對(duì)正常細(xì)胞無毒副作用。同樣地，Jeong等［21］利用水提的方法得到壁虎粗蛋白，研究顯示壁虎粗蛋白能夠抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路，為了進(jìn)一步研究粗蛋白的組成和結(jié)構(gòu)，課題組對(duì)粗蛋白進(jìn)行了二維電泳、質(zhì)譜分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)壁虎體內(nèi)的

主要蛋白為代謝相關(guān)蛋白、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞骨架蛋白等（見圖1）。

表1 壁虎提取物抗腫瘤作用及機(jī)制Table 1 Anti-tumor effect of Gecko extracts and related mechanisms

圖1 壁虎蛋白的組成比例Figure 1 Proportion of component proteins in Gecko

1.2.2 腺苷

目前，已上市的核苷類抗腫瘤藥物主要有嘌呤類似物、鳥苷類似物、腺苷類似物、尿苷類似物、胞苷類似物等，它們主要通過抑制核酸的合成、干擾核酸的代謝、競爭性抑制DNA聚合酶等作用，抑制細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。常見藥物有五氟尿嘧啶、氯法拉濱等。在壁虎抗腫瘤活性成分篩選中，韓明等［22］利用體外抗腫瘤活性為導(dǎo)向，從壁虎中分離到抗腫瘤活性單體，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定為腺苷，然而需強(qiáng)調(diào)的是，由于腺苷在體內(nèi)代謝極其迅速，很難將其制成抗腫瘤藥。

1.2.3 硫酸多糖及硫酸多糖蛋白

隨著生物化學(xué)、分子生物學(xué)等研究的不斷深入，多糖的結(jié)構(gòu)與功能研究受到研究人員廣泛關(guān)注。已開發(fā)的多糖包括昆布多糖、香菇多糖、人參多糖、枸杞多糖等，人們也在其藥效學(xué)等方面展開了大量的研究工作。守宮硫酸多糖和守宮硫酸多糖蛋白是吳雄志課題組成功從壁虎中分離得到的具有良好抗腫瘤活性的有效成分［23］，研究表明，守宮硫酸多糖和守宮硫酸多糖蛋白是壁虎發(fā)揮抗腫瘤藥效和參與免疫調(diào)節(jié)的重要成分，體外實(shí)驗(yàn)顯示，守宮硫酸多糖能使肝癌Bel-7402細(xì)胞阻滯于G2/M期，而對(duì)正常肝細(xì)胞株L02無毒副作用。另外研究發(fā)現(xiàn)，守宮硫酸多糖蛋白可以減少腫瘤微環(huán)境IL-8、IL-10的表達(dá)，還可以抑制腫瘤細(xì)胞CydinD1表達(dá)、使細(xì)胞阻滯于G0/G1期等，具有多種抗腫瘤作用機(jī)制［24-25］。

2 壁虎促進(jìn)再生作用

作為壁虎的獨(dú)門絕技，斷尾逃生一直是其進(jìn)行自衛(wèi)的一種有效方式，在生物學(xué)中被稱為“自截”或“殘?bào)w自衛(wèi)”。近年來這一有趣現(xiàn)象受到越來越多研究人員的關(guān)注，有學(xué)者提出可以將壁虎體內(nèi)相關(guān)有效成分開發(fā)成為促細(xì)胞再生的藥物。根據(jù)文獻(xiàn)［26-27］報(bào)道，其尾部再生主要經(jīng)歷以下3個(gè)階段：第一階段為傷口愈合階段，第二階段為再生芽基的形成，第三階段為尾部再生。實(shí)時(shí)定量PCR顯示，壁虎尾部再生時(shí)VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3的mRNA水平有所上調(diào)；免疫組化分析顯示，再生的早期階段，角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中存在大量的VEGF-C和VEGF-D；再生早中期，VEGF-C也存在于尾部脂肪組織中。這些結(jié)果表明壁虎在尾部再生過程中特異性地表達(dá)VEGF-C和VEGF-D以及它們的受體VEGFR-3，同時(shí)也說明血管新生和淋巴血管新生在尾部再生過程中具有重要的作用。此外，斷尾后神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)膠質(zhì)生長因子-2（glial growth factor，GGF-2）、P物質(zhì)、轉(zhuǎn)鐵蛋白是促使芽基細(xì)胞存活和增殖的因子；生長因子類血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）、表皮細(xì)胞生長因子（epidermal cell growth factor，EGF）等可使細(xì)胞

重新進(jìn)入細(xì)胞周期；而再生尾部的精確定位則主要是通過再生芽基細(xì)胞表面分子prod1基因（CD59類似物）的調(diào)節(jié)［28-31］。

通過對(duì)壁虎尾部再生通路的深入研究，可指導(dǎo)人體內(nèi)仿生再生通路，或者有希望從壁虎中提取到可促進(jìn)再生的蛋白或因子，從而開發(fā)促進(jìn)細(xì)胞組織再生的藥物。

3 壁虎其他生物活性

劉益善等［32］采用骨質(zhì)疏松大鼠模型對(duì)壁虎提取物的抗骨質(zhì)疏松作用進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)治療組與預(yù)防組的骨鈣含量、腰椎骨密度值和全身骨密度值均顯著高于未給藥的大鼠，且最大應(yīng)變及彈性模量、骨組織最大應(yīng)力也明顯高于未給藥大鼠。結(jié)果表明，壁虎提取物可以增強(qiáng)機(jī)體代償功能，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，增加骨量。與此同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)壁虎還具有顯著增加骨強(qiáng)度的作用。因此，壁虎提取物對(duì)骨質(zhì)疏松具有一定的治療和預(yù)防作用。研究人員采用卵蛋白致敏方法建立豚鼠哮喘模型來觀察壁虎的抗哮喘作用，主要考察給藥組動(dòng)物哮喘發(fā)病情況、豚鼠肺組織病理學(xué)的改變及肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophile granulocyte，EOS）含量。結(jié)果顯示，壁虎粉能抑制局部炎癥細(xì)胞浸潤、保護(hù)氣管黏膜的完整性，且可通過促進(jìn)EOS凋亡的途徑發(fā)揮平喘作用［33］。另外，中醫(yī)臨床研究觀察發(fā)現(xiàn)，含有壁虎的藥方具有治療動(dòng)脈硬化閉塞癥、頸部淋巴結(jié)核、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及改善晚期肺癌化療患者的血凝癥等作用［34］。

4 結(jié)語

惡性腫瘤嚴(yán)重影響著人類健康，而傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物則有一定毒副作用。從天然動(dòng)植物中篩選低毒、高效、多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物仍然是今后藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。壁虎早在古代就被應(yīng)用于治療各種疾病，近些年對(duì)壁虎的研究探索也逐漸深入，從文獻(xiàn)報(bào)道中可知，現(xiàn)代的實(shí)驗(yàn)研究確認(rèn)了壁虎具有確切的抗腫瘤活性，在消化道癌癥和肝癌方面效果尤為顯著。壁虎的多靶點(diǎn)抗腫瘤作用以及多水平共同發(fā)揮作用提示我們，壁虎用作抗腫瘤藥物具有很好的開發(fā)前景。另外，壁虎還具有預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、平喘、抗結(jié)核、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等功效。需要強(qiáng)調(diào)的是，由于壁虎成分復(fù)雜、提取分離難度極大，相關(guān)報(bào)道較少，其后續(xù)研究面臨著巨大的挑戰(zhàn)。此外，通過對(duì)壁虎尾部再生的研究，可以挖掘出對(duì)人類組織再生起促進(jìn)作用的物質(zhì)，從而指導(dǎo)人體內(nèi)仿生再生通路的研究，但這方面的探索尚處于初步階段?？傊诨⒆鳛橐环N極具開發(fā)潛力的動(dòng)物藥，在肯定其藥用價(jià)值的同時(shí)也需意識(shí)到，該領(lǐng)域仍有許多亟待克服的瓶頸問題，其研發(fā)之路任重道遠(yuǎn)。

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［專家介紹］ 徐寒梅：教授，女，1966年出生，博士生導(dǎo)師，中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室主任。，海中南國省藥藥科物大研學(xué)海究所顧問，中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)海洋生物化學(xué)與分子生物學(xué)分會(huì)理事會(huì)理事，江蘇省生物化學(xué)協(xié)會(huì)理事。多年從事抗多肽藥物的研究，設(shè)計(jì)了抗腫瘤多肽安替安吉肽、AP25、EDSM等具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子，其中安替安吉肽具有安全性高、動(dòng)物體內(nèi)活性顯著、不易引發(fā)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已獲得1.1類化學(xué)新藥臨床批件。近5年在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)文章50余篇，其中SCI收錄20篇，主編及參編論著各一部，主編教材一部；申請(qǐng)發(fā)明專利共28項(xiàng)（其中國際專利8項(xiàng)）。近5年以來，先后主持了由國家自然科學(xué)基金、國家“863”高科技發(fā)展計(jì)劃、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)等資助的項(xiàng)目。因與企業(yè)合作抗腫瘤多肽研究的卓著成果獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)“杰出創(chuàng)新引進(jìn)人才”獎(jiǎng)和“草原英才”；先后獲得江蘇省“青藍(lán)工程”優(yōu)秀骨干教師、中青年學(xué)術(shù)帶頭人、南京市領(lǐng)軍人才等獎(jiǎng)勵(lì)和稱號(hào)；被內(nèi)蒙古自治區(qū)政府聘為科技特派員，被教育部“藍(lán)火工程”聘為泰州市科技特派員。

·醫(yī)藥行業(yè)報(bào)告·

REPORT IN

PHARMACEUTICAL FIELD

LIU Yanjie， WU Xiaodong， XU Hanmei
（The Engineering Research Center of Peptide Drug Discovery and Development， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

Gecko， a general term for all Sauria gekkonidae lizards， has long been used as a kind of traditional Chinese medicine. Based on the latest research results on gecko's medicinal value at home and abroad， this paper summarizes the progresses in study on bioactivities of gecko including anti-tumor， immune-modulatory and regeneration promoting effects as well as related mechanisms， so as to provide

for further exploration of gecko's medicinal value.

Gecko； anti-tumor； regeneration； bioactivity

Progress in Medicinal Research on Gecko

R282.74

A

1001-5094（2015）12-0915-05

接受日期：2015-03-26

項(xiàng)目資助：國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）資助項(xiàng)目（No.2012AA020304）；

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽藥物研究與開發(fā)；

Tel：025-83271007；E-mail: 1037714870@qq.com