蔡立英/編譯

抵抗癌癥

蔡立英/編譯

●如果三個(gè)人中有一個(gè)人得了癌癥，就說(shuō)明其他兩個(gè)人沒(méi)有得癌癥。理解這其中的原因?qū)︻A(yù)防和治療癌癥會(huì)帶來(lái)啟示。

癌癥是人類的災(zāi)難，而且隨著人類壽命的延長(zhǎng)，將會(huì)影響越來(lái)越多的人。大約三分之一的人在其一生中會(huì)罹患腫瘤性疾病，但是反過(guò)來(lái)說(shuō)，還有三分之二的人不受癌癥影響。即使是大多數(shù)重度吸煙者，其肺部長(zhǎng)年累月吸入致癌物和促癌物，仍然不會(huì)得癌癥。自然而然，癌癥患者及其家人的痛苦激發(fā)了研究者去研究癌癥特有的細(xì)胞變化和癌癥易感性的遺傳學(xué)?？拱┬缘倪z傳學(xué)這個(gè)課題本身，基本上還未被探索。

病理學(xué)家已經(jīng)表明，實(shí)際上所有60歲及以上的人在驗(yàn)尸檢查時(shí)都會(huì)發(fā)現(xiàn)微觀的前列腺癌，但是，這些微腫瘤大多數(shù)都不會(huì)發(fā)展成癌癥。大家知道，擴(kuò)散的癌細(xì)胞會(huì)遍布大部分癌癥患者的全身，但是只有小部分這樣的癌細(xì)胞會(huì)發(fā)展成繼發(fā)性腫瘤，其余癌細(xì)胞都會(huì)被身體控制住。

確實(shí)，后生動(dòng)物進(jìn)化已經(jīng)導(dǎo)致了很多調(diào)適，以保護(hù)整個(gè)動(dòng)物王國(guó)的物種免受惡意細(xì)胞的侵害。免疫監(jiān)視在防御病毒相關(guān)腫瘤方面發(fā)揮著重大作用，病毒編碼的轉(zhuǎn)化蛋白提供了易于識(shí)別的外來(lái)標(biāo)靶。但是由異常的宿主細(xì)胞構(gòu)成的非病毒性腫瘤并不會(huì)提供這樣的外來(lái)標(biāo)靶，免疫應(yīng)答被針對(duì)自身免疫反應(yīng)的防御抑制了。反而，我們現(xiàn)在知道了抗擊癌癥的主要防護(hù)措施根本不是免疫學(xué)措施。

若干種抗癌機(jī)制似乎已經(jīng)演變?yōu)榫S持細(xì)胞或基因組的完整性。例如，正常的基質(zhì)——支持一個(gè)組織的細(xì)胞的連接物質(zhì)，似乎會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。其他抗癌機(jī)制包括DNA修復(fù)、抑制致癌基因活化、腫瘤抑制基因、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表觀遺傳穩(wěn)定化以及細(xì)胞凋亡。這些機(jī)制都得到了深入研究，每一種機(jī)制都為癌癥的預(yù)防和治療提供了一種可能的路徑。

遺傳監(jiān)督

異常的細(xì)胞分裂是腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志，負(fù)責(zé)這種細(xì)胞異常增殖的突變基因就被稱為癌基因或致癌基因，但這其實(shí)是用詞不當(dāng)。它們的正常功能不是導(dǎo)致癌癥，而是參與正常細(xì)胞分裂的調(diào)控。同時(shí)，命名得更合適的腫瘤抑制基因識(shí)別了這種增殖驅(qū)動(dòng)基因的非法活化，從而踩下剎車(chē)加以抑制，破壞這種功能的基因突變又會(huì)再次導(dǎo)致癌癥。

罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也可能受到那些控制DNA復(fù)制的忠實(shí)性、DNA修復(fù)功效的基因以及涉及DNA合成和染色體結(jié)構(gòu)的檢查點(diǎn)調(diào)控的突變的影響。例如，著色性干皮病源于一種特定的DNA修復(fù)缺陷。這種病癥最主要的形式是由核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)的一種基本成分的隱性突變引起的，核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)的主要功能是切除因皮膚上皮暴露于紫外線而引起的分子DNA損傷。著色性干皮病患者必須終生保護(hù)自己免受陽(yáng)光照射，但是他們?nèi)匀贿€是會(huì)罹患多種皮膚癌，而且大約三分之一的患者同時(shí)還會(huì)發(fā)生進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)異常。這突出了DNA修復(fù)作為一種前線監(jiān)督機(jī)制的至關(guān)重要性。

但是另一組與癌癥形成有關(guān)的基因調(diào)控著程序性細(xì)胞死亡或凋亡。這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)的正常功能是識(shí)別那些必須被消除的多余、損壞、老化或異常的細(xì)胞。細(xì)胞凋亡的重要性可以由脊椎動(dòng)物的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來(lái)舉例說(shuō)明，其中的B淋巴細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兪菑乃鼈兊那绑w細(xì)胞分化而來(lái)的，重新排列了免疫球蛋白基因的DNA，以產(chǎn)生潛在的大量抗體。如果一個(gè)抗體碰巧識(shí)別出體內(nèi)的一個(gè)抗原，產(chǎn)生它的B細(xì)胞會(huì)受刺激而克隆性地?cái)U(kuò)張。但是，那些產(chǎn)物不綁定相應(yīng)抗原的B淋巴細(xì)胞則必須死，以避免堵塞系統(tǒng)。攪亂組織完整性的潛在的癌細(xì)胞也會(huì)誘發(fā)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)。只有當(dāng)?shù)蛲鰴C(jī)制功能受損時(shí)，癌癥才會(huì)發(fā)生。

那些通過(guò)突變、非法活化，或是相反地，失活或減損而導(dǎo)致癌癥發(fā)生的基因，在所有哺乳動(dòng)物中幾乎是相同的。許多這樣的基因甚至在血緣關(guān)系遙遠(yuǎn)的種群中得到保留，比如果蠅、線蟲(chóng)和酵母。而且，這些癌癥相關(guān)基因在不同物種中發(fā)生突變的頻率相似。因此，我們本來(lái)可以預(yù)計(jì)，擁有1017個(gè)細(xì)胞的藍(lán)鯨比只有109個(gè)細(xì)胞的老鼠或是只有1013個(gè)細(xì)胞的人類得癌癥的頻率要高。然而，事實(shí)并非如此。實(shí)際上藍(lán)鯨極少得癌癥，即使真的得癌癥，似乎也能夠安然度過(guò)一個(gè)完整的生命周期。事實(shí)是腫瘤發(fā)生的頻率并不隨著組成一個(gè)動(dòng)物的細(xì)胞總數(shù)的增加而增加，這表明某種系統(tǒng)控制正在預(yù)防癌癥發(fā)生。即使典型的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物在癌癥易感性上也是各不相同的。小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠相對(duì)容易得癌癥，而兔和豚鼠抗癌性相對(duì)較強(qiáng)。在癌癥頻譜的遠(yuǎn)端，兩個(gè)鼴鼠物種已被發(fā)現(xiàn)是完全不會(huì)得癌癥，盡管它們壽命相對(duì)較長(zhǎng)。

在抗癌性方面，人類之中會(huì)有遺傳學(xué)差異嗎？這一點(diǎn)沒(méi)有證據(jù)，但是很有可能存在。在家族譜系圖保存完好的冰島家族，有若干這樣的例子：六個(gè)或更多長(zhǎng)壽的兄弟姐妹沒(méi)有得癌癥，而且他們的父母沒(méi)有死于癌癥。但是，我們不可能把遺傳性抗癌家族的存在與純屬偶然的無(wú)癌家族的出現(xiàn)區(qū)別開(kāi)來(lái)。

有趣的是，人類腫瘤發(fā)病率隨著年齡的急劇上升之后，會(huì)在80-85歲迎來(lái)腫瘤發(fā)病率的下降。百歲老人極少會(huì)得新的癌癥。最有可能的原因是群體中的癌癥易感個(gè)體已經(jīng)死掉。免于癌癥可能是活到高齡的一個(gè)必要的但其本身并不充分的先決條件。

患有一種稱為“拉龍綜合癥”的侏儒癥的人代表了抗癌性人類的另一個(gè)有記載的例子。在近親結(jié)婚頻繁的厄瓜多爾人口中發(fā)現(xiàn)的拉龍綜合癥患者的骨骼、軟骨或關(guān)節(jié)發(fā)育都沒(méi)有問(wèn)題，而且與其他侏儒相比，具有非常高水平的生長(zhǎng)激素。但是，他們的細(xì)胞缺乏使生長(zhǎng)激素發(fā)揮功能活性所需的一種受體。生長(zhǎng)激素受體基因的一種不常見(jiàn)的突變似乎是這個(gè)案例中的抗癌性的原因。

似乎有多種機(jī)制能防御癌癥。除了驅(qū)使癌細(xì)胞增殖、突變或表觀遺傳學(xué)變化可能會(huì)影響細(xì)胞入侵相鄰組織的能力，從而引起全身轉(zhuǎn)移或抗拒治療。值得注意的是，利于轉(zhuǎn)移的突變可發(fā)生在腫瘤發(fā)展的非常早期的階段，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于有足夠數(shù)量的腫瘤細(xì)胞從而表現(xiàn)出癌癥屬性之前。

表癌癥的遺傳學(xué)原理

相鄰抑制

20世紀(jì)60年代，英國(guó)癌癥生物學(xué)家邁克爾·斯托克（Michael Stoker）觀察到一個(gè)意想不到的現(xiàn)象：當(dāng)他把一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞移植到盛有適量營(yíng)養(yǎng)物的培養(yǎng)皿中時(shí)，他獲得了大約100個(gè)很小的正在生長(zhǎng)中的腫瘤細(xì)胞集群。但是當(dāng)他把相同數(shù)量的腫瘤細(xì)胞跟正常的成纖維細(xì)胞混合時(shí)，正在生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞集群的數(shù)量減少了99%。似乎正常的相鄰細(xì)胞抑制了腫瘤細(xì)胞復(fù)制的能力，這種現(xiàn)象后來(lái)被稱為接觸抑制或相鄰抑制。

黏著連接是存在于上皮和內(nèi)皮組織中細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸點(diǎn)的蛋白質(zhì)復(fù)合物，似乎在這一現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用。E-鈣粘蛋白是在這些連接處的重要黏附介質(zhì)，在大多數(shù)上皮性腫瘤中會(huì)被下調(diào)，通常是通過(guò)基因的啟動(dòng)子區(qū)的甲基化。E-鈣粘蛋白的再表達(dá)似乎會(huì)抑制孤立的癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化表型，而阻斷E-鈣粘蛋白的功能則會(huì)增強(qiáng)癌細(xì)胞的入侵。

細(xì)胞膜的其他結(jié)構(gòu)成分可以類似地參與到腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境抑制。β-整合素是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）以及細(xì)胞之間相互連接的跨膜受體的亞單元，也在組織構(gòu)成中發(fā)揮關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，而且經(jīng)常被腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)。用抗體標(biāo)靶腫瘤相關(guān)的β-整合素可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。Notch信號(hào)通路中調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖的成分，是另外一個(gè)例子。Notch受體或它們來(lái)自小鼠表皮基底層的配體的缺失，可導(dǎo)致表皮增生和皮膚腫瘤。

幾年前，我們用綠色熒光蛋白標(biāo)記人類前列腺癌細(xì)胞，并對(duì)與不同組織的正常成纖維細(xì)胞相鄰的細(xì)胞進(jìn)行電鍍，重新研究了相鄰抑制在抗癌性中的作用。皮膚中的成纖維細(xì)胞對(duì)腫瘤

相鄰細(xì)胞如何對(duì)抗癌癥：抵制惡性細(xì)胞在體內(nèi)的過(guò)度增殖涉及癌癥相關(guān)基因之間的復(fù)雜的相互影響，微環(huán)境，以及組織建立正常結(jié)構(gòu)的傾向。在身體的防御機(jī)制中有一種現(xiàn)象叫做接觸抑制或相鄰抑制，指的是當(dāng)細(xì)胞感知到其密度達(dá)到一個(gè)臨界值時(shí)會(huì)停止生長(zhǎng)

生長(zhǎng)有強(qiáng)烈的抑制作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞沒(méi)有被殺死而持續(xù)大量生長(zhǎng)并制造蛋白質(zhì)時(shí)，它們不會(huì)分裂。另一方面，從發(fā)生癌變的前列腺中提取的成纖維細(xì)胞幾乎不抑制細(xì)胞增殖。事實(shí)上，這些所謂的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)可能甚至?xí)С窒噜彽哪[瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。更嚴(yán)密地觀察這些成纖維細(xì)胞中的基因表達(dá)，我們鑒定出通過(guò)炎癥或創(chuàng)傷愈合而被活化的基因，這一發(fā)現(xiàn)與一個(gè)既定事實(shí)一致：炎癥有利于往往是長(zhǎng)期處于非活化狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

重置癌癥

另一種抗癌機(jī)制于20世紀(jì)70年代被美國(guó)生物學(xué)家比阿特麗斯·明茨（Beatrice Mintz）發(fā)現(xiàn)。在研究一種高度惡性的畸胎瘤細(xì)胞的過(guò)程中，明茨發(fā)現(xiàn)皮下接種該細(xì)胞的成年小鼠全部死于畸胎瘤。但是，當(dāng)畸胎瘤細(xì)胞被導(dǎo)入非常早期的胚胎時(shí)，并不會(huì)發(fā)展成惡性腫瘤。導(dǎo)入的細(xì)胞只是成為組織的一部分，參與到小鼠的正常發(fā)育，并對(duì)胚胎的很多組織做出貢獻(xiàn)。正?；哪[瘤細(xì)胞甚至有助于受體小鼠的精子生產(chǎn)。

在早期發(fā)育環(huán)境中的胚胎腫瘤細(xì)胞的正?；菒盒约?xì)胞分化成正常細(xì)胞的極端例子。在后來(lái)的研究文獻(xiàn)中，還有很多其他沒(méi)這么驚人的例子。高度惡性鼠白血病細(xì)胞可被天然或人造物質(zhì)誘導(dǎo)分化成非惡性細(xì)胞。人類白血病的一種——急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）常規(guī)的治療方法是：一種天然存在的信號(hào)受體與憑經(jīng)驗(yàn)確定的化合物——染料木黃酮的組合，會(huì)誘導(dǎo)癌變細(xì)胞從粒性白血球前體分化成不能再分裂的成熟中幼粒細(xì)胞。盡管類似的例子仍然相對(duì)稀少，它們表明了大多數(shù)也許所有腫瘤都可以被誘導(dǎo)進(jìn)行分化并停止生長(zhǎng)，如果科學(xué)家能找到誘導(dǎo)物的合適組合。

生物進(jìn)化給我們?nèi)祟惡推渌麆?dòng)物提供了阻止正常細(xì)胞進(jìn)行失控分裂的多重機(jī)制。如果正常細(xì)胞還是逃脫了控制，細(xì)胞會(huì)發(fā)動(dòng)多重機(jī)制來(lái)阻止惡意細(xì)胞，并保護(hù)正常的組織結(jié)構(gòu)。這些機(jī)制能把威脅生命的惡性細(xì)胞生長(zhǎng)消滅在萌芽狀態(tài)。只有在正常組織的周?chē)呀?jīng)被腫瘤細(xì)胞敗壞之后，細(xì)胞才不能阻止而是刺激惡性細(xì)胞生長(zhǎng)，腫瘤才能肆無(wú)忌憚地橫行霸道。

[資料來(lái)源：The Scientist][責(zé)任編輯：彥隱]

無(wú)癌的生命

盲鼴鼠裸鼴鼠

有兩種鼴鼠是抗癌性的特例。盲鼴鼠(BMR)和裸鼴鼠(NMR)能分別活到20和30歲而從來(lái)不會(huì)得癌癥。理解賦予這些動(dòng)物如此強(qiáng)大的防御癌癥的分子機(jī)制，能為抗擊人類癌癥帶來(lái)啟示。

裸鼴鼠是一個(gè)完全社會(huì)性的物種，生活在高度組織化的母系氏族社會(huì)，必須在狹窄而且經(jīng)常蜿蜒曲折的地下隧道中前進(jìn)。其皮膚的結(jié)締組織包含透明質(zhì)酸的高分子量形式（HA），HA可使動(dòng)物的皮膚延展性如模型粘土。小鼠和人類體內(nèi)對(duì)應(yīng)的HA的分子量只有裸鼴鼠HA的不到五分之一。存在于裸鼴鼠體內(nèi)的高分子量形式的HA阻止了正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞；只有消除它，裸鼴鼠的細(xì)胞才能轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。

而且，裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞抑制了接觸抑制的一種非常形式。小鼠和人類成纖維細(xì)胞在撞上其他細(xì)胞時(shí)，會(huì)抑制它們自身的繼續(xù)增殖。裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞會(huì)更早地這么做，當(dāng)細(xì)胞幾乎沒(méi)有相互觸碰時(shí)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生接觸時(shí)，一種涉及導(dǎo)致生長(zhǎng)停滯的蛋白質(zhì)——p16蛋白被上調(diào)了。在小鼠和人類成纖維細(xì)胞的后期接觸抑制中看不到p16蛋白，而是另一種生長(zhǎng)停滯蛋白質(zhì)——p27蛋白被上調(diào)了。

與裸鼴鼠相比，盲鼴鼠是一種孤獨(dú)的、非社會(huì)性的、具有侵略性的物種，其抗癌機(jī)制與裸鼴鼠并不相同。盲鼴鼠沒(méi)有高分子量形式的HA或早期接觸抑制，但是當(dāng)它的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)到匯合時(shí)，會(huì)通過(guò)釋放一種干擾素進(jìn)行集體自殺。生物進(jìn)化似乎再一次制定了控制惡性細(xì)胞的多樣化的解決方案，而在這兩種無(wú)癌的物種中，那些機(jī)制也許是它們驚人長(zhǎng)壽的關(guān)鍵。

本文作者喬治·克萊恩（George Klein），在瑞典卡羅琳學(xué)院的微生物學(xué)、腫瘤與細(xì)胞生物學(xué)系研究愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒，致癌基因和腫瘤抑制基因。