馬晉平

·專家點評·

大腸癌的防與治

馬晉平

Nature雜志近期刊發(fā)了一組大腸癌專題文章，分別論述了結(jié)/直腸癌（俗稱稱大腸癌）的發(fā)病趨勢、預(yù)防、篩查、藥物研究進展及與微生物組關(guān)系等內(nèi)容?，F(xiàn)就大腸癌的發(fā)病率、篩查和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等方面進展綜述如下。

一、大腸癌發(fā)病率的變化

自1991年以來，美國癌癥總死亡率正在呈逐年下降趨勢（下降了20%）。其中下降最多的是肺癌、大腸癌、乳腺癌和前列腺癌（這4種癌癥占總癌癥死亡的近一半）。大腸癌是美國男性和女性中排位第3的常見癌癥和死亡原因。2015年，美國癌癥協(xié)會（ACS）預(yù)期有13.27萬人被診斷為大腸癌，4.97萬人死于該病。在亞洲，韓國2010年共發(fā)大腸癌11.7365萬例，排位惡性腫瘤發(fā)病率第3，總死亡數(shù)7701例，排位惡性腫瘤死亡率第4，產(chǎn)生的直接經(jīng)濟成本2010年為2 210（百萬美元）。

我國的大腸癌發(fā)病率居世界中等偏下水平。但近年來上升趨勢明顯，尤其在大中城市發(fā)病率上升更為明顯。2008年，我國的大腸癌發(fā)病率為31.39/10萬，在所有惡性腫瘤中位于肺癌、胃癌之后居第三，其中結(jié)腸癌發(fā)病增多，直腸癌發(fā)病穩(wěn)定?？傮w治療效果仍未盡人意，5年生存率在60%左右徘徊。在上海、廣州等東南沿海城市，大腸癌的發(fā)病率已躍居第二。

二、大腸癌篩查的價值

癌癥篩查的目的，是通過對一般人群進行常規(guī)檢查，以期在無癥狀階段早期發(fā)現(xiàn)或在可治療階段早期干預(yù)，降低癌癥的死亡危險和死亡率。篩查對象分為普通人群和高危人群。普通人群包括大便潛血（gFOBTs法和FITs法）、糞便脫落DNA篩查；癌癥和進展期損害篩查，包括內(nèi)鏡、放射學(xué)篩查，如軟乙狀結(jié)腸鏡、CT掃描及虛擬結(jié)腸鏡等。高危人群包括腺瘤性息肉史、大腸癌根治性切除術(shù)后、一級親屬患大腸癌或大腸腺癌家族史、持續(xù)炎性腸病、已知或懷疑存在遺傳性綜合征，如林奇綜合征或家族性腺瘤性息肉病。

篩查不僅有利于降低大腸癌的發(fā)病率，同樣可以降低其死亡率。美國在2001年～2010年間，大腸癌總發(fā)病率以每年3%的速度下降。篩查在其中的貢獻率超過50%——結(jié)腸鏡篩查從2000年的19%上升至2010年的55%。

我國的大腸癌篩查從20世紀80年代開始，著名腫瘤專家鄭樹教授等在當(dāng)時發(fā)病率較高的浙江嘉善縣和海寧縣，進行了以普通人群結(jié)合高危因素對比FOBT序貫篩查方案的隨機對照研究。結(jié)果顯示，單次篩查可以使大腸癌8年累積死亡率較對照組低14.7%，其中直腸癌低31.2%。2015年，廣州市啟動一項用時三年的大腸癌篩查項目，覆蓋210萬50～74歲社區(qū)居民：2015年對65～74歲人群篩查，2016～2017年對50～64歲人群進行篩查。篩查形式是問卷風(fēng)險評估結(jié)合糞便潛血檢測初篩。

在美國，由美國國立癌癥研究所（NCI）支持開展的PLCO（前列腺、肺、大腸和卵巢癌癥篩查）篩查項目，2012年被NCI評為“抗擊癌癥250年里程碑式進展”的惟一入選項目。結(jié)果顯示，乙狀結(jié)腸鏡檢查可有效降低55歲以上人群的結(jié)腸癌發(fā)生率和死亡率，其中個體結(jié)腸癌發(fā)生率降低了21%，死亡率降低了26%。

目前，結(jié)腸鏡檢查仍是發(fā)現(xiàn)和預(yù)防大腸癌的金標(biāo)準。在德國、西班牙，結(jié)腸鏡檢查為首要篩查項目。但由于結(jié)腸鏡檢查的有創(chuàng)性和人群依從性差異等因素，大腸癌早期診斷率仍然偏低。而意大利、英國、荷蘭和法國，則將糞便檢測或隱血試驗為首要篩查項目。如糞便檢測陽性，而患者拒絕行結(jié)腸鏡隨訪時，可行CTC檢查（CT結(jié)腸成像技術(shù)，CT Colonography,CTC）和糞便DNA檢測等新興篩查手段，其臨床試驗正在進行中，結(jié)果值得期待。

大腸癌篩查在實踐中往往會面臨新的要求和挑戰(zhàn)。比如，如何提高人群的順應(yīng)性、依從度和減少過度檢查，從血液或糞便中找到前期或早期腫瘤標(biāo)志物，提高初篩所獲高危人群的特異性。這是目前的一個研究熱點，專題文章也專門談到了相關(guān)的進展。

三、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與大腸癌防治

近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在大腸癌研究方面的成果頗豐：對結(jié)腸癌早期分子事件的理解和發(fā)現(xiàn)有助于選擇有效的（外周血或糞便）腫瘤分子標(biāo)志物，如外周血或糞便中的蛋白質(zhì)、DNA或RNA等（專題文章提到的“液體活檢”就屬此類）；發(fā)掘結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的分子機制，有助于揭示其局部復(fù)發(fā)和特異性肝轉(zhuǎn)移的分子靶點，為進一步干預(yù)提供研究方向；通過檢測關(guān)鍵基因狀態(tài)、建立腫瘤分子分型，為患者的預(yù)后，諸如化療、靶向治療的有效性作出判斷。

值得一提的是，目前尚不明白為什么腫瘤對一些特定的藥物敏感或耐受。對于靶向治療，通過特定的基因狀態(tài)可以對其預(yù)測，但對于傳統(tǒng)的化療藥物，比如鉑類，5-FU，則很難預(yù)測機體對其的反應(yīng)。簡單來講，臨床上的化療分為標(biāo)準化用藥和個體化用藥兩種，前者是對不同的腫瘤患者實行一種標(biāo)準化治療，其中低于30%的患者有效，而大于70%的患者需要調(diào)整藥物，但很多患者最后仍沒有找到適合的治療方案。

如何預(yù)測化療藥物的個體化敏感性，目前在臨床上既是難點也是熱點。概括來講，個體化用藥是根據(jù)不同患者的基因型來選擇治療藥物的，也稱個體化治療方案。臨床上曾嘗試將患者手術(shù)或內(nèi)鏡切除的腫瘤組織（PDTT），移植到免疫缺陷裸鼠皮下形成移植瘤模型，然后觀察多種藥物的作用療效。這種方法在保留原發(fā)腫瘤組織病理學(xué)特征的基礎(chǔ)上，其蛋白分子表達等分子特征和原發(fā)腫瘤高度一致，繼而進行藥物篩選。

然而，當(dāng)移植瘤生長在免疫缺陷的裸鼠體內(nèi)，無法真實模擬人體在腫瘤負荷狀態(tài)下的免疫狀況等因素，加之效率和效益等原因，在臨床并沒有持續(xù)廣泛開展?，F(xiàn)在看來，當(dāng)時對干細胞和腫瘤干細胞的詳細概念仍然不十分明晰。因此，這一裸鼠“活試管”還有待進一步的深入研究。

四、類器官技術(shù)值得期待

本期專題介紹的類器官（Organoid）則比細胞系更近似人類腫瘤，為研究人員在現(xiàn)有方法之間提供了一個折中策略。利用癌癥患者腫瘤組織衍生出的3D類器官，接近于復(fù)制原發(fā)腫瘤的一些關(guān)鍵特性，適用于大規(guī)模藥物篩查以檢測與藥物敏感性相關(guān)的一些遺傳改變，為采用個體化治療方案的臨床結(jié)局奠定了基礎(chǔ)。

發(fā)表在5月7日Cell雜志的文章稱，研究人員利用來自20名大腸癌患者的腫瘤組織培育出了22個類器官，隨后對從這些培養(yǎng)物中分離的基因組DNA進行了測序。結(jié)果證實，這些培養(yǎng)物忠實地捕捉了原發(fā)腫瘤的基因組特征以及與大腸癌相關(guān)的許多基因組多樣性。在進一步篩查83種實驗藥物及化療藥物反應(yīng)后，這些類器官對測試藥物顯示出各種不同的敏感性?？磥恚惼鞴偌夹g(shù)被用于預(yù)測患者對治療的反應(yīng)值得期待。

2014美國癌癥研究學(xué)會（AACR）年會的主題是：利用腫瘤基礎(chǔ)研究的突破來治愈癌癥。這是美國癌癥年會首次提出治愈腫瘤的口號，其口號正是基于腫瘤免疫治療在臨床上的非凡表現(xiàn)而被提出的。腫瘤免疫治療方案可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類，其中早期的過繼免疫細胞療法在惡性黑色素瘤取得了一定的效果，但對其他上皮細胞腫瘤效果不佳。

盡管過繼免疫細胞療法進入臨床還有很長的路要走，但其具有高度的腫瘤抗原特異性。根據(jù)新近的一項研究顯示，通過嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞可以清除B細胞淋巴瘤。因此，在個體化治療理念的大背景下對過繼免疫細胞療法進行審視，這是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)富有前景的方向之一。

可以預(yù)見，個體化治療是大腸癌防治的必然方向，盡管任重而道遠。

本文作者：馬晉平教授，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科中心主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師。

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