王龔?qiáng)^飛，閆麗惠，賈林·巴合提，劉伊華，張小寧

重癥結(jié)核性腦膜炎綜合性治療方案早期療效觀察

王龔?qiáng)^飛1，閆麗惠2，賈林·巴合提3，劉伊華3，張小寧4

目的：觀察重癥結(jié)核性腦膜炎的綜合性治療方案的早期臨床療效。方法：選擇新疆伊犁州新華醫(yī)院收住的68例重癥結(jié)核性腦膜炎患者，給予包括抗癆、輔助藥物、鞘內(nèi)注射、腦脊液置換、高壓氧等綜合性治療，觀察療效。結(jié)果：早期治療2周，61例患者癥狀體征及腦脊液性狀獲得改善，36例治愈，23例好轉(zhuǎn)，3例出院，3例轉(zhuǎn)院，3例死亡。結(jié)論：綜合性治療結(jié)核性腦膜炎早期取得滿意療效。

腦膜炎；結(jié)核；抗癆；早期；綜合

我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病流行最嚴(yán)重的國(guó)家之一[1]，據(jù)2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查，估計(jì)我國(guó)年發(fā)病人數(shù)為130萬(wàn)，占全球新發(fā)病人數(shù)的14.3%，是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家[2]。結(jié)核性腦膜炎（tuberculousmeningitis，TM）為最嚴(yán)重的肺外結(jié)核病型，死亡率遠(yuǎn)高于肺結(jié)核，致殘風(fēng)險(xiǎn)尤甚[3]。單純性TM死亡率可達(dá)15%～30%，晚期重癥TM死亡率高達(dá)60%～70%[4]。數(shù)據(jù)表明，TM的死亡率在發(fā)達(dá)國(guó)家約7%～62%，在發(fā)展中國(guó)家高達(dá)69%[5]。自20世紀(jì)90年代中期起，WHO啟動(dòng)全球抗癆新戰(zhàn)略，結(jié)核病的診治取得進(jìn)步，但主要關(guān)注方向始終以肺結(jié)核為主，TM的臨床研究尚無(wú)突破性進(jìn)展。本文將接受綜合性治療方案的68例重癥結(jié)核性腦膜炎患者的治療情況進(jìn)行報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年11月至2014年12月于伊犁州新華醫(yī)院住院的首次發(fā)病的TM患者68例，均符合2011年人衛(wèi)版《臨床結(jié)核病學(xué)》對(duì)結(jié)腦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并通過(guò)腦脊液微生物學(xué)檢測(cè)確診，男49例，女19例；年齡15～69歲，平均（31±11）歲；哈薩克族36例，維吾爾族15例，回族7例，漢族5例，蒙古族2例，錫伯族1例，柯?tīng)柨俗巫?例，俄羅斯族1例；頭痛68例，發(fā)熱66例，盜汗33例，嘔吐27例，抽搐15例，意識(shí)障礙13例，腦膜刺激征61例，腦神經(jīng)損害14例；均行腦脊液檢查，記錄壓力、外觀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白、糖、氯化物定量測(cè)定、腺苷脫氨酶水平，TM分期均屬重癥TM；入院后均行腦CT或MRI檢查，腦積水11例，腦梗死3例，結(jié)核瘤3例，白質(zhì)變性12例；合并肺結(jié)核51例，骨結(jié)核3例，結(jié)核性胸膜炎3例，結(jié)核性腹膜炎2例，淋巴結(jié)核2例，泌尿系結(jié)核1例；均簽署知情同意書(shū)，承諾接受本研究需要的各項(xiàng)檢查、檢驗(yàn)及治療，按時(shí)復(fù)查并接受隨訪；經(jīng)輔助檢查以及臨床表現(xiàn)，排除其他顱內(nèi)感染或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

全部患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化綜合性治療方案，包括抗癆藥物及輔助藥物、鞘內(nèi)注射、腦脊液置換、高壓氧治療。

1.2.1 抗癆治療 抗癆化療方案[7]為異煙肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）/異煙肼+利福平（3HRZE/15HR）：H 600mg/d（前3月），300mg/d（后15月）；R 450mg/d（體質(zhì)量<50 kg）或600mg/d（體質(zhì)量>50 kg）；Z 1.5 g/d（體質(zhì)量<50 kg）或2.0 g/d（體質(zhì)量>50 kg）；E 15mg/(kg·d)。此外，根據(jù)患者腦脊液壓力適量靜點(diǎn)20%甘露醇，嚴(yán)格排除肺結(jié)核者，使用潑尼松片30mg口服，每日1次（每周遞減5mg至自然停藥），同時(shí)還可接受0.9%生理鹽水+依達(dá)拉奉注射液30mg靜點(diǎn)，每日1次；吡拉西坦氯化鈉注射液10 g靜點(diǎn)，每日1次；5%葡萄糖注射液250m L+谷紅注射液20m L靜點(diǎn)，每日1次；藥物治療的早期觀察時(shí)間為2周。

1.2.2 鞘內(nèi)注射 每周完成2～3次腰椎穿刺，每次腰穿結(jié)束前給予鞘內(nèi)注射，包括異煙肼[8]注射液50～100mg（1mg/kg），地塞米松[8]注射液2.5～5mg，2周觀察期內(nèi)共完成5次操作。

1.2.3 腦脊液置換 接受常規(guī)腰穿釋放腦脊液5m L后緩慢注入等量常溫?zé)o菌生理鹽水，靜置3m in，重復(fù)上述操作3～4次，末次棄掉腦脊液后，鞘內(nèi)注入異煙肼注射液50～100mg（1mg/kg），地塞米松注射液2.5～5mg，腦脊液置換及鞘內(nèi)注射治療的操作頻率相同，治療全程嚴(yán)格無(wú)菌操作，有腦疝先兆者禁忌，穿刺時(shí)注意觀察患者呼吸、脈搏及面色等，如出現(xiàn)異常變化，立即停止操作，并作相應(yīng)處理。

1.2.4 高壓氧治療 0.2MPa壓力下吸氧60min，中間休息10min。治療前后加壓、減壓各20min。每日1次，持續(xù)2周共14次。

1.3 療效判定

參照《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療常規(guī)》[9]評(píng)定結(jié)腦治療標(biāo)準(zhǔn)：治愈：癥狀、體征完全消失，無(wú)后遺癥，腦脊液正常；明顯好轉(zhuǎn)：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，有后遺癥，腦脊液正常；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征減輕，有后遺癥，腦脊液好轉(zhuǎn)；無(wú)變化：癥狀、體征存在，無(wú)并發(fā)癥，腦脊液無(wú)改善、無(wú)惡化；惡化：癥狀、體征加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，腦脊液指標(biāo)惡化；死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2周綜合性治療結(jié)束后，治愈36例（52.9%），明顯好轉(zhuǎn)15例，好轉(zhuǎn)8例，有效59例（86.8%），無(wú)變化2例，惡化4例，死亡3例；頭痛13例，發(fā)熱8例，盜汗7例，嘔吐5例，抽搐0例，意識(shí)障礙1例，腦膜刺激征4例，腦神經(jīng)損害3例。治療后腦脊液性狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，有顯著性差異（P<0.01），見(jiàn)表1。

表1 68例重癥TM患者治療前后腦脊液性狀對(duì)比（±s）

表1 68例重癥TM患者治療前后腦脊液性狀對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，①P<0.01

時(shí)間 蛋白質(zhì)/(g/L) 葡萄糖/ (mmol/L)顱壓/ (mmH2O)治療前 2.43±0.68 1.72±0.55 104±17 319±60 324±51治療后 1.21±0.45① 2.50±0.94① 120±14① 157±62① 148±34①氯化物/ (mmol/L)白細(xì)胞數(shù)/ (/μL)

3 討論

TM是一種腦膜非化膿性炎癥，受結(jié)核菌作用及內(nèi)外毒素影響，造成腦脊髓膜脈絡(luò)毛細(xì)血管的通透性增高，破壞血腦屏障，一方面使腦脊液循環(huán)受阻，以致腦脊液蛋白濃度增高，另一方面，由于腦膜、脈絡(luò)叢和室管膜炎性反應(yīng)，使腦脊液生成增多，蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降而致腦脊液消耗減少，使顱壓升高，并最終導(dǎo)致交通性腦積水，晚期還可造成蛛網(wǎng)膜、脈絡(luò)叢粘連，形成梗阻性腦積水，引起嚴(yán)重高顱壓。TM造成的嚴(yán)重并發(fā)癥還包括結(jié)核性滲出物在蛛網(wǎng)膜下腔中擴(kuò)散，使其經(jīng)過(guò)的小動(dòng)脈和中動(dòng)脈受累感染，引起結(jié)核性脈管炎，導(dǎo)致血管堵塞，引起腦梗死，慢性感染時(shí)，滲出物淤積于基底池、四腦室流出通路，引起腦積水。在早中期，可繼發(fā)于感染性病情而出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害，包括精神癥狀[10]、癲癇、意識(shí)障礙以及類似腫瘤的慢性癱瘓。此外，顱底炎性滲出物的刺激、粘連、壓迫，常造成腦神經(jīng)損害，以動(dòng)眼、外展、面和視神經(jīng)為最。診斷此類患者，一般根據(jù)相關(guān)病史、流行病學(xué)原理為基礎(chǔ)，特別是肺結(jié)核病史者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染征象時(shí)首先懷疑此病，除腦膜刺激征和感染性疾病常見(jiàn)發(fā)熱、精神萎靡、血象異常、血沉增快、D-二聚體升高外[11]，亦具備顱內(nèi)感染性疾病的一般性癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙等，同時(shí)具備結(jié)核感染的特異性表現(xiàn)，如午后低熱、盜汗、消瘦、結(jié)核抗體陽(yáng)性、PPD試驗(yàn)陽(yáng)性等。臨床常需與化膿性腦膜炎、腦膜癌病、隱球菌性腦膜炎等相鑒別。本病最危險(xiǎn)的并發(fā)癥即為嚴(yán)重的腦積水，并由此可造成腦疝威脅生命，而結(jié)核菌外毒素所致的毒理作用、炎性滲出物導(dǎo)致的血管損傷、軟腦膜炎、顱神經(jīng)炎乃至腦實(shí)質(zhì)損害，并由此導(dǎo)致包括腦白質(zhì)變性、神經(jīng)元凋亡、感染所致的炎性反應(yīng)及血管炎產(chǎn)生的自由基攻擊，亦使本病常發(fā)生或遺留嚴(yán)重并發(fā)癥及伴隨癥狀，如繼發(fā)性腦梗死、癲癇、顱神經(jīng)炎及精神異常?？傊?，本病為較危重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，致死、致殘率高，治療時(shí)間長(zhǎng)及費(fèi)用高。在尚無(wú)特效藥物治療的時(shí)代，良好的休息與充足的營(yíng)養(yǎng)被公認(rèn)為對(duì)結(jié)核性疾病的改善有益，這與自身免疫能力的提高有關(guān)[12]。

TM的抗癆治療往往依從于肺結(jié)核的治療方案，國(guó)內(nèi)目前仍無(wú)規(guī)范的TM化療方案，僅以2010年6月英國(guó)感染學(xué)會(huì)發(fā)表的TM治療指南為準(zhǔn)[13]，在實(shí)際臨床治療過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)、個(gè)人情況、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果、微生物學(xué)檢查結(jié)果、治療效果、經(jīng)濟(jì)狀況、藥物儲(chǔ)備、復(fù)發(fā)或中斷治療經(jīng)歷等因素，靈活調(diào)整抗癆藥物的使用。此外，因糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗休克的作用機(jī)理，因其抑制體內(nèi)激烈的炎性反應(yīng)，可降低病情的兇險(xiǎn)程度，爭(zhēng)取時(shí)間、延長(zhǎng)療程，同時(shí)其減輕炎性滲出所致的蛛網(wǎng)膜黏連乃至交通性腦積水，降低毛細(xì)血管通透性緩解細(xì)胞水腫，對(duì)降低顱內(nèi)并發(fā)癥、降低致殘率和死亡率的價(jià)值極大[14]。而靈活使用甘露醇、依達(dá)拉奉、吡拉西坦、谷紅注射液等輔助藥物，即使用脫水劑、自由基清除劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、改善微循環(huán)等藥物，對(duì)重癥TM顱內(nèi)病理生理演變所致各類并發(fā)癥的規(guī)避以及加速受損組織細(xì)胞的修復(fù)具有顯著的積極意義，特別是在規(guī)避諸如顱神經(jīng)損害、繼發(fā)性腦梗死方面有較大價(jià)值。

腦脊液引流及鞘內(nèi)注藥可同時(shí)達(dá)到治療目的。對(duì)于重癥或難治性TM，選擇合適的藥物進(jìn)行鞘內(nèi)注射，特別是鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，既可減輕顱內(nèi)發(fā)生的炎性滲出或粘連，又可減少靜脈用藥所致的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，對(duì)于耐藥結(jié)核，鞘內(nèi)注射不易耐藥的阿米卡星等藥物，更有助于改善耐藥結(jié)核患者的病情，并規(guī)避全身用藥所致的毒副作用。

腦脊液置換并不比腰椎穿刺復(fù)雜，不同于腦室腹腔分流術(shù)及腦室外引流所帶來(lái)的高風(fēng)險(xiǎn)與技術(shù)要求，其并未增加有創(chuàng)性操作或材料設(shè)備，更易為患者接受，且臨床效果顯著，但因操作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，人為制造椎管內(nèi)與外界的交通，并且存在多次鞘內(nèi)輸注行為，如果沒(méi)有接受規(guī)范化的無(wú)菌操作培訓(xùn)，沒(méi)有嚴(yán)格的無(wú)菌操作間，由此而發(fā)生顱內(nèi)二重感染的風(fēng)險(xiǎn)較大，但是對(duì)比單純腰穿進(jìn)行腦脊液引流的治療價(jià)值，腦脊液置換無(wú)疑效果更甚一籌。

目前，研究證明高壓氧對(duì)一氧化碳中毒、顱腦外傷、窒息、腦水腫、急性減壓病等疾病療效顯著[15]。TM可引起腦膜、腦實(shí)質(zhì)、腦血管炎和神經(jīng)炎，導(dǎo)致顱壓增高、腦水腫等。因此，高壓氧做為構(gòu)成綜合性治療方案的組成部分是具有肯定意義的。

TM是結(jié)核病中最嚴(yán)重病型，約占結(jié)核病的0.5%～1.0%，也是小兒結(jié)核病致死的主要原因[9]。綜合性治療方案在經(jīng)典的抗癆方案基礎(chǔ)上，利用輔助藥物和其他治療手段，達(dá)到抗自由基損傷、抗生物毒理及細(xì)胞毒性反應(yīng)、保護(hù)髓鞘及改善神經(jīng)細(xì)胞代謝、維持神經(jīng)應(yīng)激能力、抵抗慢性缺血缺氧、舒張血管并改善微循環(huán)、減輕高顱壓、減少炎性滲出物、減少腦脊液蛋白堆積等作用，有效規(guī)避繼發(fā)性腦梗死、顱神經(jīng)炎及腦實(shí)質(zhì)損害的發(fā)生，緩解腦水腫與腦積水程度，對(duì)減少致殘致死率、加快整體病情恢復(fù)、減輕后遺癥均有顯著價(jià)值。新疆伊犁州為結(jié)核病高發(fā)地區(qū)[16]，在遵循循證醫(yī)學(xué)原理的前提下，對(duì)有地域性發(fā)病特點(diǎn)的疾病，制定符合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件水準(zhǔn)及生活消費(fèi)水平的安全、有效、合理的診療策略，更符合患者的實(shí)際需求，更能確保療效[17]。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.031

1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院 烏魯木齊830011 2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院干部病房干一科 烏魯木齊830000 3.新疆伊犁哈薩克自治州新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 新疆伊寧市835000 4.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 烏魯木齊830054

新疆醫(yī)科大學(xué)研究生課題 （No.1076013142）

2015-03-04

張小寧 32248318@qq.com