鄧艷青，黃華品，車春暉，鄧麗霞，陳琳，魏笑凡，孫斌，林海龍，林霖

顳葉癲癇患者rs-fMRI功能連接及其與記憶功能關系的研究

鄧艷青1，黃華品2a，車春暉2a，鄧麗霞2a，陳琳2a，魏笑凡2a，孫斌2b，林海龍2b，林霖2b

目的：分析顳葉癲癇患者靜息態(tài)磁共振（rest-fMRI）功能連接及其與記憶功能之間的關系，探討其腦功能連接的異常及其對記憶障礙診治的應用價值。方法：對16例顳葉癲癇患者（癲癇組）和與之相匹配的16例健康對照者（對照組）進行靜息態(tài)腦功能成像和記憶功能測評，比較2組間的腦區(qū)差異，分析與記憶功能相關的腦區(qū)。結果：癲癇組與對照組比較，海馬與全腦功能連接增高的腦區(qū)有：左側旁中央小葉、左側中央前回、左側中央后回、左側前運動皮質和輔助運動區(qū)、左側內側額葉等；減低的腦區(qū)有：右側小腦、左側顳上回等。癲癇組海馬與全腦功能連接與記憶商呈正相關的腦區(qū)有：雙側前扣帶回、雙側楔前葉/后扣帶回等；呈負相關的腦區(qū)有：左側額下回、左側中央后回等。結論：左側旁中央小葉、左側中央前回、左側中央后回、左側前運動皮質和輔助運動區(qū)、左側內側額葉等腦區(qū)可能構成顳葉癲癇患者的癲癇網絡，在癲癇發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用；右側小腦、左側顳上回等腦區(qū)的功能異?？赡芘c顳葉癲癇患者認知功能損傷有關。雙側前扣帶回、雙側楔前葉/后扣帶回、左側額下回、左側中央后回等腦區(qū)與海馬之間的功能連接與記憶相關，其對記憶功能具有潛在臨床預測價值。

顳葉癲癇；記憶功能；靜息態(tài)功能磁共振；雙側海馬；功能連接

癲癇（epilepsy）是神經科僅次于腦血管疾病的第二大高發(fā)疾病，目前我國癲癇患病率高達 0.7% [1]，其中20%～30%為難治性癲癇，以顳葉癲癇（temp oral lobe epilepsy，TLE）最為常見，顳葉內側前部切除術為主要治療手段，精確定位癲癇灶和功能區(qū)（如語言、記憶）能有效降低顳葉切除術后認知障礙的風險。本文通過研究TLE患者靜息態(tài)功能磁共振（reststate fMRI）功能連接及其與記憶功能之間的關系，探討其腦功能連接的異常在記憶障礙中的應用價值，為確定記憶功能腦區(qū)、評價癲癇患者記憶功能提供客觀的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2013年3月福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院神經內科門診和住院部診治的TLE患者16例為癲癇組，男11例，女5例；年齡13～38歲，平均（23.8±1.5）歲。納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟癲癇發(fā)作的分類診斷方案（2001），并參考Pittau[2]和Manford等[3]的TLE診斷標準，符合以下2項或2項以上條件者：臨床發(fā)作癥狀提示致癲癇灶位于顳葉；影像學檢查提示海馬硬化或萎縮；發(fā)作期或發(fā)作間期內EEG提示致癲癇灶位于顳葉。②病程≥1年，發(fā)作頻率≥1次/年。排除標準：腦部結構異常（海馬硬化除外）、顱內感染等病史；長期酗酒和藥物濫用史；長期服用抗癲癇藥物以外的藥物；存在嚴重認知障礙或精神異常，合作不良者。同時選取16例健康體檢者為對照組，男10例，女6例；年齡18～30歲，平均（24.3±0.8）歲。入組標準：無任何系統(tǒng)性疾病及神經系統(tǒng)癥狀體征；無神經系統(tǒng)疾病家族史；頭部MRI檢查正常。所有入選者皆為右利手。2組年齡、性別、教育程度均匹配，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；癲癇組記憶商低于正常組（P<0.05）。記憶測評采用中國科學院心理研究所編制的臨床記憶量表乙套，所有受試者均在試驗前簽署知情同意書。

1.2 方法

囑受檢者靜息平臥閉目，平靜呼吸，使用泡沫頭墊固定頭部，最大限度減少頭部及其他部位的主動和被動運動，同時要求受試者盡量不要思考，不要入睡，使用橡皮耳塞降低噪音。MRI掃描采用美國GE公司生產的MR750 3.0 T超導磁共振機，配套頭部正交線圈。靜息態(tài)fMRI掃描序列采用梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列（GRE-EPI序列），層厚5mm，間隔0，TR 2 000ms，TE 35ms，翻轉角80°，分辨率64×64，FOV 240mm，矩陣64×64，進行BOLD fMRI掃描，掃描層數35層，掃描時間6’10”，前10”不做數據采集，共180個時相。解剖圖像采用三維快速擾相梯度翻轉恢復（3D SPGR）序列：TR 24ms，TE 6ms，FA35%，層厚0.9mm，FOV 220mm&220mm，矩陣256&256。2組均行常規(guī)T1WI及T2WI以除外腦部實質性病變。

采用靜息態(tài)腦功能數據輔助處理（data processing assistant forresting-state fMRI，DPARSF）軟件，預處理包括轉換數據格式、去除前10個時間點、時間點校正、頭動校正（去除平移超過2.5mm或者旋轉角度超過2.5°的數據）、空間標準化、平滑（Smoothing，FWHM均設為4）、去線性漂移、濾波（設定頻段為 0.01～0.08Hz）。在AAL模版中選取37（左側海馬）、38（右側海馬）雙側海馬為種子點（ROI），然后通過REST中Reslice image重采樣，最后生成3 cm×3 cm×3 cm大小的圖像。將選定的ROI（雙側海馬）與全腦所有體素逐一地進行FC分析，得到全腦功能連接圖（反映雙側海馬與全腦的功能連接情況），使用Fisher r-to z變換將相關系數轉化為Z值待分析。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用REST軟件，采用單樣本t檢驗分析2組各組的功能連接（A lphaSim校正P<0.05后最小體素85）；雙樣本t檢驗分析2組的組間差異（模版為癲癇組和對照組單樣本 t檢驗并集的 MASK，AlphaSim校正P<0.05后最小體素46）。將癲癇組zFC圖像與其記憶商作相關（默認MASK，A lphaSim校正P<0.05后最小體素85），得出癲癇組中與記憶商呈相關的腦圖。完成校正后將圖片導出并保存對應圖片的Cl report文檔。

2 結果

2.1 海馬與全腦功能連接情況

癲癇組海馬與全腦功能連接高于對照組的腦區(qū)有：左側旁中央小葉、左側中央前回、左側中央后回、左側前運動皮質和輔助運動區(qū)、左側內側額葉等腦區(qū)；低于對照組的腦區(qū)有：右側小腦、左側顳上回等腦區(qū)，見表1、圖1。

表1 2組海馬與全腦zFC的差異

2.2 癲癇組海馬與全腦功能連接與記憶商的相關關系（默認MASK）

癲癇組海馬與全腦功能連接與記憶商呈正相關的腦區(qū)有：雙側前扣帶回、雙側楔前葉/后扣帶回等腦區(qū)；呈負相關的腦區(qū)有：左側額下回、左側中央后回等腦區(qū)，見表2、圖2。

3 討論

本文發(fā)現癲癇組海馬與全腦功能連接高于對照組的腦區(qū)包括左側旁中央小葉、左側中央前回、左側中央后回、左側前運動皮質和輔助運動區(qū)、左側內額葉等腦區(qū)。這些腦區(qū)負責軀體的運動和感覺功能，雙側海馬與這些腦區(qū)的功能連接增強，組成了癲癇網絡，可能與癲癇發(fā)作時口角歪斜、眼球上翻、肢體的抽搐等異常有關。研究者采用基于低頻振蕩幅度算法的EEG-fMRI技術對TLE研究，結果顯示在雙側中央運動區(qū)均異常的有低側頻振蕩，認為可能是癲癇發(fā)作時肢體抽搐、口角歪斜等行為異常的原因[4]。Zeng等[4]用ReHo的方法研究內側顳葉癲癇患者在靜息態(tài)下的腦活動，發(fā)現雙側感覺運動皮質增高，與本研究結果一致。

圖1 癲癇組和對照組海馬與全腦zFC的差異

圖2 癲癇組海馬與全腦功能連接及記憶商的相關性

癲癇組海馬與全腦功能連接低于對照組的腦區(qū)包括右側小腦、左側顳上回等腦區(qū)。張志強等[5]將TLE與正常人振幅相比，減弱的腦區(qū)為雙顳上回、小腦后葉的廣泛區(qū)域 ；成文蓮等[6]、Zeng等[4]利用基于ReHo的統(tǒng)計方法，發(fā)現在靜息狀態(tài)下，患者大腦的局域一致性在小腦后葉等腦區(qū)則表現為降低，與本研究結果一致。過去認為小腦僅與運動協(xié)調、姿勢調整與精細運動密切相關。但是最近研究表明，小腦功能遠超出這些，小腦還參與高級認知功能，如語言[7]、情緒處理過程[8]。在神經心理學研究中發(fā)現小腦損害者可出現執(zhí)行功能、學習和記憶、注意和人格障礙等認知功能障礙，結合本研究結果，雙側海馬與小腦功能連接減弱可能是影響癲癇患者認知功能的另一機制[9,10]。小腦在癲癇患者中的作用不明，現在有研究認為小腦對癲癇活動起著抑制作用[11-13]。顳上回位于外側裂與顳上溝之間，包括初級聽覺皮質和Wernicke區(qū)兩個重要的腦功能區(qū)。初級聽覺皮質負責對聲音的感知，優(yōu)勢半球的Wernicke區(qū)是感覺性語言中樞，與軀體感覺、聽覺和視覺相關的聯絡皮質有廣泛聯系。研究顯示顳上回在記憶編碼和再現時出現激活，表明顳上回與記憶過程有關[14]。楊志根等[15]嘗試用獨立成分分析(independent componentanalysis，ICA)對15例單側TLE患者和17例正常對照的缺省網絡模式進行分析，結果表明TLE患者的缺省模式網絡大部分區(qū)域連接度下降，其中，以前額葉和同側顳上回明顯。胡崇宇等[16]采用靜息態(tài)功能磁共振研究部分性發(fā)作癲癇患者功能磁共振默認網絡模式網絡功能連接的改變時，也發(fā)現左側顳上回病人組較正常組低，與本研究結果一致。結合本研究結果，癲癇患者認知功能減退可能與小腦、顳上回的功能連接減弱有關。

本研究表明癲癇組海馬與全腦功能連接與記憶商呈正相關的腦區(qū)有雙側前扣帶回/內側前額葉、雙側楔前葉/后扣帶回等腦區(qū)。研究者認為PCu主要負責高度整合的任務[17]，包括維持覺醒狀態(tài)[20,21]、情景記憶[5]和視空間的表像等。研究發(fā)現TLE患者的pC/pCC無論是功能還是結構的連接均顯著降低[20]。楔前葉是靜息態(tài)代謝率最高的激活腦區(qū)，靜息時要比其他腦皮質多消耗35%的葡萄糖。楔前葉的功能被分為4大類：視空間意象、情景記憶提取、自我處理以及意識[17]。張洪英[21]、Wang[22]、Doucent等[23]、Holmes等[24]研究發(fā)現后扣帶回與海馬之間的功能連接強度與情景記憶測試得分具有相關性。McCorm ick等[25]研究TLE患者后扣帶回與海馬之間的功能連接，結果顯示后扣帶回與病側海馬在術前連接度越強，術前記憶越強，術后記憶損害越嚴重；后扣帶回與對側海馬連接度越強，術后記憶減退越少；說明海馬與扣帶回之間的聯系與患者的記憶功能密切相關。與本研究結果一致。本研究發(fā)現雙側海馬與前扣帶回/內側前額葉也成正相關，Doucet等[23]研究發(fā)現在右側TLE患者中，左側內側顳葉與內側前額葉的功能連接與延遲記憶即非語義記憶呈正相關，說明內側顳葉與內側前額葉的連接度與記憶功能相關。本研究結果提示雙側海馬與后扣帶回、前扣帶回之間的功能連接強度與記憶商呈正相關，其對記憶功能具有潛在的預測價值。

癲癇組海馬與全腦功能連接與記憶商呈負相關的腦區(qū)有左側中央后回、左側額下回等腦區(qū)。中央后回是目前比較公認的癲癇網絡的一部分；越來越多的影像學證據支持額下回也構成m TLE網絡，參與mTlE的發(fā)生發(fā)展[26]。其與雙側海馬功能連接越強，表示癲癇更易擴散，患者發(fā)病頻率越高，認知功能特別是記憶功能損傷越嚴重。癲癇組雙側海馬與左側中央后回、左側額下回的功能連接度與記憶商呈負相關，其對記憶功能具有潛在的臨床預測價值。

綜上所述，TLE患者靜息態(tài)腦功能連接與正常對照組存在差異，這些差異腦區(qū)對于理解癲癇的發(fā)生發(fā)展和大腦認知功能的異常具有非常重要的作用。癲癇患者靜息態(tài)功能連接與其記憶測評相關的腦區(qū)在功能定位以及臨床預后預測和評估上具有一定的應用前景。

[1]王文志,吳建中,王德生等.中國五省農村人群癲癇流行病學抽樣調查.中華醫(yī)學雜志, 2002,82:449-452.

[2]Pittau F,Grova C,Moeller F,et al.Patterns of altered functional connectivity in mesial temporal lobe epilepsy [J].Epilepsia,2012,53: 1013-1023.

[3]Manford M,Fish DR,Shorvon SD.An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies[J]. Brain,1996,19:17-40

[4]Zeng H,Pizarro R,Nair VA,et al.Alterations in regional homogeneity of resting-state brain activity inmesial temporal lobeepilepsy[J]. Epilepsia,2013,54:658-666.

[5]張志強,盧光明,鐘元等.低頻振幅算法功能磁共振成像對雙側海馬硬化顳葉癲癇的研究[J].中華醫(yī)學雜志,2008,88:1594-1598.

[6]成文蓮,錢志余,張志強等.基于ReHo方法的顳葉癲癇功能磁共振成像研究[J].生物物理學報,2008,24:460-464.

[7]Katanoda K,Yoshikawa K,Sugishita M.A functional MRI study on the neural substrates for writing[J].Hum Brain Mapp,2001,13:34-42.

[8]Sm ith KA,Ploghaus A,Cowen PJ,et al. Cerebellar responses during anticipation of noxiousstimuli in subject recovered from depression .Functional magnetic resonance imaging study[J]. Br JPsychiatry,2002,181:411-415.

[9]Konarski JZ,M cIntyre RS,Grupp LA,et al. Is the cerebellum relevant in the circuitry of neuropsychiatric disorders? [J]. J Psychiatry Neurosci,2005,30:178-186.

[10]JD Schmahmann,JB Weilburg,JC Sherman.The neuropsychiatry of the cerebellum-insights from the clinic[J].Cerebellum,2007,6: 254-267.

[11]Engel J,Pedley TA.Epilepsy:a comprehensive textbook [M]. Philadelphia: Lippincott-Raven,1998:133-157,323-341.

[12]Kohsaka S,Kohsaka M,M izukam i S,et al. Bm instcm activates paroxysmal discharge in human generalized epilepsy[J].Brain Res,2001, 903:53-61.

[13]Hamandi K,Salek-Haddadi A,Laufs H,et al.EEG-fMRIof idiopathic and secondarily generalized epilepsies[J].Neuroimage,2006,31: 1700-1710.

[14]Fletcher PC,Frith CD,Grasby PM,et al. Brain systems for encoding and retrieval of auditory-verbalmemory.An in vivo study in humans [J].Brain,1995,118:401-416.

[15]楊志根,王惠南,張志強等.基于ICA的顳葉癲癇缺省模式網絡的研究[J].生物物理學報, 2008,24:291-297.

[16]胡崇宇,高小平,肖波等.部分性發(fā)作癲癇患者靜息狀態(tài)功能磁共振默認模式網絡的功能連接改變 [J].中華神經科雜志,2012,45: 478-483.

[17]Cavanna AE,Trimble MR.The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates [J].Brain,2006,129: 564-583.

[18]Vogt BA,Laureys S.Posterior cingulate, precuneal and retrosplenial cortices:cytology and components of the neural network correlates of consciousness[J].Prog Brain Res,2005,150: 205-217.

[19]Spectrums C.The Precuneus and Consciousness[J].Cns Spectrums,2007,12:545-552.

[20]LiaoW,Zhang Z,Pan Z,etal.Default mode network abnormalities in mesial temporal lobe epilepsy:a study combining fMRI and DTI[J]. Hum Brain Mapp,2011,32:883-895.

[21]張洪英,王世杰,楊明等.靜息狀態(tài)功能磁共振成像觀察輕度阿爾茨海默病后扣帶回功能連通性的變化[J].中華神經科雜志,2008,4l: 471-475.

[22]Wang L,Laviolette P,O'Keefe K,eta1.Intrinsic connectivity between the hippocampus and posteromedial cortex predictsmemory performance in cognitively intact older individuals [J].Neuroimage,2010,52:910-917.

[23]Doucet G,Osipow icz K,Sharan A,et al. Extratemporal functional connectivity impairments at rest are related to memory performance inmesial temporalepilepsy[J].Hum Brain Mapp, 2013,34:2202-2216.

[24]Holmes M,Folley BS,Sonmezturk HH,et al.Resting state functional connectivity of the hippocampus associated w ith neurocognitive function in left temporal lobe epilepsy[J].Hum Brain Mapp,2014,35:735-744.

[25]M cCorm ick C,Quraan M,Cohn M,et al. Default mode network connectivity indicates episodic memory capacity in mesial temporal lobeepilepsy[J].Epilepsia,2013,54:809-818.

[26]Blumenfeld H,M cNally KA,Vanderhill SD,eta1.Positive and negative network correlations in temporal lobe epilepsy[J].Cereb Cortex, 2004,14:892-902.

（本文編輯：王晶）

Correlation between Brain Functional Connection with Resting State fMRI and Memory Function in Patients with Temporal Lobe Epilepsy

DENG Yan-qing,HUANG Hua-pin,CHEChun-hui,DENG Li-xia,CHEN Lin,WEIXiao-fan,SUN Bin,LIN Hai-long,LIN Lin.Department of Neurology,Renmin Hospital of Shiyan,Hubei442000,China

Objective:To analyze the relationship between brain functional connection using resting state fMRI and memory function in patients with temporal lobe epilepsy; To explore the characteristics of connectivity of rest-fMRI in patients with temporal lobe epilepsy and its value in evaluating the memory impairment. Methods: Rest-fMRI scanning and neuropsychological-scale memory function test were performed in 16 patients with temporal lobe epilepsy and 16 gender, age and educational levels matched normal controls. The difference of brain connectivity was compared between the two groups and the areas related with memory were to explored. Results: Compared with normal control group, patients with temporal lobe epilepsy showed higher connectivity in regions of bilateral hippocampus and whole brain including left paracentral lobule, left precentral gyrus, left postcentral gyrus, left premotor cortex and supplementary motor area, left medial frontal brain regions. The following areas in patients presented lower connectivity than the normal controls including right cerebellum, left superior temporal gyrus The positive correlation between the brain connection and memory funciton was found in bilateral anterior cingulate gyrus, bilateral precuneus / posterior cingulate; The negative correlation between brain connection and memory function existed in left inferior frontal gyrus, left postcentral gyrus. Conclusion: The left paracentral lobule, left precentral gyrus, left postcentral gyrus, left premotor cortex and supplementary motor area, left medial frontal brain areas may constitute epilepsy network in patients with temporal lobe epilepsy, which may play an important role in the pathological process of epilepsy. The function abnormalities of right cerebellum, left superior temporal gyrus may be related to cognitive impairment in patients with temporal lobe epilepsy. The connectivity in Bilateral anterior cingulate gyrus, bilateral precuneus / posterior cingulate, left inferior frontal gyrus, left postcentral gyrus is relevant to memory function.

temporal lobe epilepsy; memory function; the resting state fMRI; bilateral hippocampus; functional connectivity

R741;R742.1;R741.04

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.013

1.十堰市人民醫(yī)院神經內科1病區(qū)湖北十堰442000 2.福建協(xié)和醫(yī)院 a.神經內科b.影像科福州350000

2015-01-13

鄧艷青 495560637@qq.com