原 婷，李雪蘭，田雪葉，張 婷，韓 蓁

0 引 言

子癇前期(preeclampsia，PE)是以高血壓和尿蛋白為主要特征的妊娠期特有的全身性疾病，全世界和我國的發(fā)病率分別約為4.0%和2.9%［1-2］，是圍生期母體和圍產(chǎn)兒死亡率增加的重要原因。重度子癇前期(severe PE，sPE)與不良的圍產(chǎn)兒結(jié)局密切相關(guān)，比如早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)、胎死宮內(nèi)等［3］。SGA不但會(huì)增加圍產(chǎn)兒死亡率，增加新生兒呼吸窘迫綜合癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥的發(fā)病率，還會(huì)增加遠(yuǎn)期罹患慢性疾病以及認(rèn)知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。目前sPE患者發(fā)生SGA的影響因素尚不明確，因此本研究以sPE患者為研究對象，探索sPE發(fā)生SGA的高危因素，有助于臨床提高對sPE發(fā)生SGA高危妊娠的識別能力，為其防治及預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2013年7月至2015年3月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科住院的sPE患者共100例，平均年齡(29.56±5.72)歲，其中早發(fā)型(發(fā)病孕周＜34周)39例，晚發(fā)型(發(fā)病孕周≥34周)61例。病例組為sPE合并SGA者35例，對照組為sPE不合并SGA者65例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 凡符合下列任何一項(xiàng)者診斷為sPE:①收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥110 mmHg;②尿蛋白定量≥5 g/24 h或間隔4 h的2次蛋白尿≥(3+);③持續(xù)性頭痛或視覺障礙或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;④腹部不適或持續(xù)性右上腹部疼痛，如肝包膜下血腫或肝破裂;⑤肝功能損傷;⑥少尿(24 h尿量＜500 mL);⑦血小板呈持續(xù)性下降并低于100×109/L;⑧血管內(nèi)溶血;⑨凝血功能障礙;⑩母體嚴(yán)重并發(fā)癥，如心力衰竭、肺水腫、腦血管意外等;○11胎兒生長受限或羊水過少。排除標(biāo)準(zhǔn):①有妊娠期高血壓疾病史;②本次系多胎妊娠;③發(fā)生妊娠期糖尿病、肝內(nèi)膽汁淤積、血小板減少癥等產(chǎn)科合并癥;④合并其他慢性系統(tǒng)性疾病。

1.3 方法和評定標(biāo)準(zhǔn) 通過回顧病歷系統(tǒng)收集基本信息和臨床診斷信息，包括母親年齡、孕產(chǎn)次、是否規(guī)律產(chǎn)檢、血壓、發(fā)病孕周、期待時(shí)長、分娩孕周、新生兒Apgar評分、新生兒體重、是否入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(Neonatal intensive care unit，NICU)以及入住時(shí)長、新生兒并發(fā)癥診斷(包括SGA、早產(chǎn)、肺透明膜病、新生兒窒息、缺血缺氧性腦病)。本研究納入的血壓數(shù)據(jù)為患者入院時(shí)的首次測量值。對于末次月經(jīng)準(zhǔn)確且月經(jīng)周期規(guī)律者，按照末次月經(jīng)計(jì)算孕周，否則按照早期超聲推算孕周。Apgar評分方法參照兒科學(xué)教材［6］。SGA定義為出生體重低于同胎齡平均體重的第10百分位的新生兒［6］。

所有患者于入院后24 h內(nèi)分別留取5 mL血樣進(jìn)行血常規(guī)、肝功能(清晨空腹)以及NT-proBNP(清晨空腹)等檢測，同時(shí)留取入院后首個(gè)24 h的尿液送檢尿蛋白定量。采用貝克曼庫爾特MAXM 5分類血細(xì)胞分析儀通過電阻抗原理進(jìn)行血細(xì)胞檢測;采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀分別通過溴甲酚綠法和鄰苯三酚紅比色法測定血清清蛋白和尿蛋白定量;采用加拿大瑞普熒光干式定量分析儀檢測NT-proBNP，相應(yīng)試劑盒由上海德賽生化技術(shù)有限公司提供，檢測過程嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說明書操作。妊娠期貧血、低白蛋白血癥分別參考文獻(xiàn)［7-8］。

采用GE E8彩色多普勒超聲診斷儀(GE醫(yī)療，Milwaukee，WI，USA)進(jìn)行產(chǎn)科超聲檢查。羊水過少定義為羊水指數(shù)≤5 cm［7］。于胎兒靜息時(shí)選取臍帶游離段進(jìn)行臍動(dòng)脈血流多普勒圖像，獲取3～5個(gè)連續(xù)整齊的頻譜時(shí)進(jìn)行測量，記錄收縮期峰值流速與舒張末期血流速度比值(systolic and diastolic ratio，S/D)。臍血流 S/D值≥95th%的判斷根據(jù)Acharya等［9］的研究結(jié)論。采用GE E9彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行心動(dòng)超聲檢查，通過二尖瓣血流頻譜評估患者是否存在左心室舒緩功能減低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0和Medcalc15.6.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)或中位數(shù)(最小值～最大值)表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。探討?yīng)毩⑽ｋU(xiǎn)因素采用非條件logistic回歸模型(逐步回歸)分析。使用ROC曲線評價(jià)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對sPE合并SGA的診斷價(jià)值。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料的比較 與對照組比較，病例組早發(fā)型sPE患者數(shù)明顯增多(P=0.01);病例組的發(fā)病孕周和分娩孕周均較早，新生兒出生體重明顯降低，NICU入住率升高，NICU住院時(shí)間較長，早產(chǎn)、肺透明膜病和缺血缺氧性腦病的發(fā)生率顯著增加(P＜0.05)。見表1。

表1 重度子癇前期患者基礎(chǔ)資料的比較Table 1 Baseline characteristics of the sPE patients in the SGA and non-SGA groups

2.2 sPE發(fā)生SGA的單因素分析 病例組患者尿蛋白定量≥5 g/24 h發(fā)生率高于對照組(P=0.020)。與對照組臍血流S/D值比較，病例組明顯升高，且S/D≥95th%者明顯增多(P均＜0.05)。見表2。

表2 重度子癇前期患者發(fā)生SGA的單因素分析Table 2 Influential factors in the sPE patients of the SGA group non-SGA groups

2.3 sPE合并SGA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的產(chǎn)前指標(biāo)(包括診斷、發(fā)病孕周、分娩孕周、尿蛋白定量≥5 g/24 h、臍血流 S/D≥95th%)作為自變量，以sPE發(fā)生SGA作為結(jié)局變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析得到，臍血流S/D≥95th%和尿蛋白定量≥5 g/24 h為sPE發(fā)生SGA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 重度子癇前期發(fā)生SGA的多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Risk factors for sPE with SGA identified by multivariate un-conditional stepwise logistic analysis

2.4 S/D值和尿蛋白定量診斷sPE合并SGA的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示臍血流S/D值的ROC 曲線下面積(AUC)為0.820(P ＜0.05)，尿蛋白定量的AUC為0.742(P＜0.05)，聯(lián)合預(yù)測的AUC 為0.852(P ＜0.05)，三者曲線下面積的整體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1。

圖1 S/D值和尿蛋白定量診斷sPE合并SGA的ROC曲線分析Figure 1 Value of S/D ratio and proteinuria ration for the diagnosis of sPE with SGA

3 討 論

本研究納入的臨床指標(biāo)中，分娩孕周直接影響新生兒出生體重;羊水和臍血流是胎兒宮內(nèi)發(fā)育的直接環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)來源，屬于“胎兒因素”;母親年齡、孕次、產(chǎn)次、血壓、尿蛋白、貧血、低白蛋白血癥以及心功能異常等“母體因素”可能間接地影響胎兒生長發(fā)育;其中多項(xiàng)因素之間又可能相互影響。因此，本研究在單因素分析的基礎(chǔ)上，選擇logistic逐步回歸模型分析影響結(jié)局的危險(xiǎn)因素，得到臍血流S/D值≥95th%以及尿蛋白定量≥5 g/24 h是sPE發(fā)生SGA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，相對于尿蛋白定量＜5 g/24 h的人群，尿蛋白定量≥5g/24h的sPE患者合并SGA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為1.65倍。有研究顯示，尿蛋白≥(3+)的患者中，SGA的發(fā)生率顯著升高，提示患者尿蛋白的嚴(yán)重程度與不良的胎兒結(jié)局相關(guān)，尿蛋白對于sPE合并 SGA具有一定的預(yù)后判斷價(jià)值［10-11］。sPE患者腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性腫脹、血管腔受壓，腎血流量減少，腎缺血缺氧，血管壁通透性增加，血漿蛋白易濾過產(chǎn)生大量蛋白尿。尿蛋白的嚴(yán)重程度提示腎功能損害的程度，大量蛋白尿的丟失會(huì)造成低蛋白血癥以及低血容量等，大量蛋白尿也通常合并胎盤低血流灌注，這些因素會(huì)進(jìn)一步影響胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育［12］。本研究數(shù)據(jù)未顯示低蛋白血癥是sPE發(fā)生SGA的危險(xiǎn)因素，考慮大量蛋白尿主要是通過引起血漿膠體滲透壓下降及有效循環(huán)血量減低，導(dǎo)致胎盤血流灌注減低進(jìn)而影響胎兒的生長發(fā)育。

目前，妊娠期高血壓疾病被認(rèn)為是一種慢性胎盤病變，胎兒臍血流阻力能夠預(yù)測PE等胎盤相關(guān)性疾病的不良產(chǎn)科結(jié)局［13］。本研究結(jié)果提示，病例組的胎兒臍血流S/D值較對照組顯著升高，同時(shí)S/D值≥95th%的sPE患者合并SGA的風(fēng)險(xiǎn)約為S/D值＜95th%的sPE患者合并SGA的6.05倍。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果與此相似，臍血流搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)值的升高與SGA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)［14］。另外，臍血流阻力增加不僅與胎兒生長受限和新生兒出生體重降低相關(guān)，也與胎盤厚度變薄、胎盤重量減輕以及羊水量減少有關(guān)，而Ⅲ級胎盤和胎盤梗死的發(fā)生率在高臍血流阻力組中明顯升高［15］。胎盤是維持胎兒在宮內(nèi)營養(yǎng)和發(fā)育的重要器官，PE患者的胎盤絨毛發(fā)育遲緩，出現(xiàn)絨毛內(nèi)纖維物質(zhì)沉積、動(dòng)脈粥樣硬化面積增加以及缺血梗死等諸多病理變化，從而導(dǎo)致胎盤絨毛小動(dòng)脈管腔總截面積減小、胎盤缺血缺氧、胎兒循環(huán)阻力增大和臍血流S/D值升高，會(huì)不同程度地導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長遲緩以及新生兒體重降低。監(jiān)測臍血流S/D值能夠間接反映胎盤血流灌注狀況和胎兒宮內(nèi)狀態(tài)。

本研究還應(yīng)用ROC曲線對臍血流S/D值和尿蛋白定量診斷sPE合并SGA的價(jià)值做出了評估，一般認(rèn)為曲線下面積超過90%時(shí)該指標(biāo)具有較高的診斷價(jià)值，本研究結(jié)果提示該聯(lián)合預(yù)測因子對sPE合并SGA具有一定的診斷價(jià)值，其確切價(jià)值以及是否能夠進(jìn)行臨床應(yīng)用，仍需通過后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。后續(xù)研究可從以下2個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn):一方面，在增加樣本量的基礎(chǔ)上將早發(fā)型和晚發(fā)型sPE分開研究，目前認(rèn)為早發(fā)型和晚發(fā)型sPE在發(fā)病機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)、妊娠結(jié)局、心血管預(yù)后以及胎兒預(yù)后等方面具有明顯的異質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)作為2種疾病區(qū)別對待［16-18］;另一方面，由于只有當(dāng)超過50%的胎盤終末血管分支發(fā)生嚴(yán)重改變時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)臍血流的異常改變［19］，因此可以增加其他敏感的結(jié)局預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測，如子宮動(dòng)脈PI＞95th%、臍血流PI與胎兒大腦中動(dòng)脈PI的比值＜1也是胎兒宮內(nèi)生長受限和SGA等不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，這些指標(biāo)對于SGA的預(yù)警價(jià)值可能更優(yōu)［20-21］。

綜上所述，sPE發(fā)生SGA的影響因素具有多元性，這些因素之間往往又相互作用。尋找sPE合并SGA的危險(xiǎn)因素并注意相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，有助于臨床醫(yī)生及時(shí)判別不良結(jié)局傾向并進(jìn)行早期預(yù)防或早期干預(yù)，將有利于改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。

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