陳 濤，嚴(yán)靜東，雷貞妮

0 引 言

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是起源于組織器官中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，首次報(bào)道于1907年［1］。該類腫瘤主要發(fā)生于胃腸道，原發(fā)于縱隔者較少見。尤其是小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特征性，且缺少對(duì)其影像學(xué)的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究收集4例縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，回顧性分析其CT表現(xiàn)及病理特征，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2015年6月其間經(jīng)我院病理證實(shí)的4例縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，均為男性，年齡均＞45歲。頸面部腫脹3例，其中2例同時(shí)伴有咳嗽、氣促，左鎖骨上窩腫物并左肩部疼痛1例。

1.2 檢查設(shè)備及方法 采用SIEMENS公司SOMATOM Definition雙源CT，患者均行胸部CT平掃后增強(qiáng)掃描，掃描范圍從肺尖至雙側(cè)膈頂水平(對(duì)于非掃描部位行鉛衣防護(hù))。掃描參數(shù):管電壓120 kV，管電流260 mAs，層厚5 mm，層距5 mm，增強(qiáng)掃描采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑碘佛醇(320 mgI/mL)，注射速度為3mL/s，劑量為1 ～1.5mL/kg。所有掃描數(shù)據(jù)均傳至PACS工作站進(jìn)行多平面重組后處理，再由2名影像醫(yī)師共同閱片。

1.3 病理檢查 4例均于CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮縱隔細(xì)針穿刺活檢檢查，標(biāo)本取材后用4%甲醛固定，行常規(guī)HE及免疫組織化學(xué)染色。

2 結(jié) 果

2.1 CT檢查結(jié)果 2例位于前中上縱隔，1例位于前上縱隔，1例位于中上縱隔;除1例外，余3例體積均較大，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，密度不均勻，內(nèi)見囊變壞死區(qū)，2例見散在斑點(diǎn)狀鈣化;增強(qiáng)后3例呈中度不均勻強(qiáng)化，1例呈環(huán)形強(qiáng)化;3例病灶鄰近縱隔結(jié)構(gòu)可見受壓或侵犯，2例伴心包積液，1例伴胸腔積液，1例雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié)，提示肺轉(zhuǎn)移;1例鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大。

2.2 病理學(xué)結(jié)果 鏡下瘤細(xì)胞異型性明顯，由短小的梭形或淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞質(zhì)少，染色質(zhì)淡染，核仁少或無，核分裂象易見;腫瘤細(xì)胞內(nèi)見結(jié)締組織分隔，間質(zhì)纖維血管組織增生。免疫組化分析示4例腫瘤均表達(dá) CgA、Syn、CK，3例表達(dá) NSE、CD56和Ki-67(＞70%)，1例上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)陽性。見圖1、圖2。

圖1 縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌CT表現(xiàn)Figure 1 CT manifestations of mediastinal primary small cell neuroendocrine carcinoma

圖2 縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病理特征(HE×400)Figure 2 Pathologic features of mediastinal primary small cell neuroendocrine carcinoma(HE×400)

3 討 論

3.1 縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織學(xué)來源、臨床表現(xiàn)及病理特征 關(guān)于縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織學(xué)來源不同學(xué)者提出了不同的假說，但絕大多數(shù)認(rèn)為其來源于胸腺，且世界衛(wèi)生組織關(guān)于胸腺腫瘤的組織學(xué)分類中也包括起源于胸腺的神經(jīng)內(nèi)分泌癌［2］。此外，部分學(xué)者認(rèn)為其也可起源于其他上皮組織［3］。目前關(guān)于該類腫瘤的起源已提出了2種主要學(xué)說:一種是細(xì)胞遷移的異常，認(rèn)為腫瘤來自于胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞的異位，如異位甲狀腺旁腺;另一種是畸胎瘤樣起源，認(rèn)為腫瘤來源于縱隔畸胎瘤［2-4］。然而到目前為止，并沒有事實(shí)證明任何一種假說的正確性，仍需進(jìn)一步研究來明確其組織學(xué)來源。本組有2例位于前中上縱隔，1例位于前上縱隔，故認(rèn)為其可能來源于前縱隔胸腺組織;1例位于中上縱隔，可能來源于縱隔的其他上皮組織。

Chaer等［5］報(bào)道縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌好發(fā)于中老年人，男性多見。本研究所有患者均為男性，年齡均＞45歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。該類腫瘤細(xì)胞可以合成、存儲(chǔ)和釋放肽類或胺類激素，常會(huì)引起相應(yīng)的癥狀，如臉紅、腹痛、腹瀉、哮喘及心臟病癥狀等，通常稱之為類癌綜合征。然而，原發(fā)于縱隔的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者很少有或無神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，可能與腫瘤細(xì)胞內(nèi)內(nèi)分泌顆粒的生物活性較低有關(guān)。多數(shù)是因腫塊的壓迫而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，如胸痛、咳嗽、呼吸困難及面頸部腫脹等［6］。本研究4例患者均無神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，主要臨床表現(xiàn)為頸面部腫脹、咳嗽、氣促及肩部疼痛。治療上該類腫瘤主要行手術(shù)、放療及(或)化療，而治療方法的選擇主要取決于腫塊的大小、位置、邊界、與鄰近縱隔結(jié)構(gòu)關(guān)系以及患者其他因素。早期常以手術(shù)切除為主，術(shù)后給予必要的放化療，晚期則以放化療為主，但多數(shù)患者預(yù)后較差［7］。本組4例中，1例治療2個(gè)月后因呼吸循環(huán)衰竭而死亡;1例行放化療治療，患者6個(gè)月CT隨訪見腫塊明顯縮小;1例行手術(shù)切除，患者1年后CT隨訪雙肺新見多發(fā)結(jié)節(jié)，提示肺轉(zhuǎn)移;1例患者失去隨訪。

Travis等［8-9］對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌提出了4種病理分型，即典型類癌(低級(jí)別)、非典型類癌(中等級(jí)別)、小細(xì)胞及大細(xì)胞內(nèi)分泌癌(高級(jí)別)。其中小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌鏡下癌細(xì)胞異型性明顯，體積較小，主要呈圓形或紡錘形，細(xì)胞質(zhì)少，核裸露，核仁少或無，核分裂象易見，腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見結(jié)締組織分隔，間質(zhì)纖維血管組織增生。免疫組化染色法對(duì)該腫瘤診斷具有很大作用，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，但不同腫瘤表達(dá)標(biāo)記物的類型不同，其中NSE、CgA及Syn是診斷的主要標(biāo)記物。Braga等［10］及 Dittadi等［11］報(bào)道 NSE 具有高度敏感性，CgA具有高度特異性，Syn是該類腫瘤的一種廣譜標(biāo)記物。此外，CK及EMA是上皮細(xì)胞分化的標(biāo)記物，CD56對(duì)于其診斷也有一定的作用，以上這些標(biāo)記物的同時(shí)表達(dá)則更有利于該病的診斷。本研究中4例腫瘤均表達(dá) CgA、Syn、CK，3例表達(dá) NSE、CD56和Ki-67(＞70%)，1例EMA陽性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.2 縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的影像表現(xiàn)縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種高度惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速常形成巨大腫塊，并侵犯縱隔多個(gè)區(qū)域，其影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特征性，誤診率較高。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及本組病例分析，認(rèn)為其影像學(xué)表現(xiàn)如下［2，6，12-15］。①腫塊發(fā)生部位:該類腫瘤多發(fā)生于前縱隔，少數(shù)發(fā)生于中后縱隔。本組2例位于前中上縱隔，前上及中上縱隔各1例，可能與其組織學(xué)來源有關(guān)，即前縱隔者來源于胸腺，中后縱隔者來源于其他上皮組織。②腫塊形態(tài)及大小:基于縱隔的解剖特點(diǎn)，認(rèn)為位于縱隔的腫瘤良性者常以類圓形多見，因腫瘤生長(zhǎng)緩慢體積相對(duì)較小;而惡性者常為不規(guī)則形，因腫瘤生長(zhǎng)較快體積一般較大。本組除1例外，余3例體積均較大，形態(tài)不規(guī)則。③腫塊邊界:侵襲性生長(zhǎng)是縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征之一，該類腫瘤常壓迫或侵犯鄰近縱隔結(jié)構(gòu)，與周圍組織分界不清。本組3例邊界不清，周圍大血管可見受壓或侵犯。④腫塊密度及強(qiáng)化特點(diǎn):據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該類腫瘤CT平掃呈軟組織密度，其內(nèi)密度不均勻，可見大片狀壞死區(qū)，增強(qiáng)后呈中度或明顯強(qiáng)化;而有學(xué)者認(rèn)為動(dòng)脈期病灶明顯不均勻強(qiáng)化是該類腫瘤的一個(gè)重要的特點(diǎn)。本研究中除1例外，余3例密度不均勻，內(nèi)見囊變壞死區(qū)，可能原于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過快局部供血不足;增強(qiáng)后3例呈中度不均勻強(qiáng)化，可能與腫瘤內(nèi)含有豐富的間質(zhì)血管有關(guān)。但本組2例病灶內(nèi)見散在斑點(diǎn)狀鈣化，1例呈環(huán)形強(qiáng)化，這在以往的文獻(xiàn)中極少報(bào)道，推測(cè)為該腫瘤的一個(gè)重要的CT征象。⑤伴隨癥狀及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移:縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，常侵犯縱隔鄰近結(jié)構(gòu)，如胸膜、心包及淋巴結(jié)，部分侵犯周圍血管、鄰近肺組織及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;而小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常具有更快的倍增時(shí)間和更高的增長(zhǎng)分?jǐn)?shù)，腫瘤更容易侵犯淋巴結(jié)或血管，早期即可出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。本組2例伴心包積液、1例伴胸腔積液、1例雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，提示肺轉(zhuǎn)移;1例鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.3 鑒別診斷 本組4例腫塊均位于前中縱隔，故認(rèn)為需與縱隔胸腺癌、淋巴瘤、惡性生殖源性腫瘤及縱隔型肺癌相鑒別。①胸腺癌:好發(fā)于50歲以上的中老年人，腫塊邊界不清，密度不均勻，內(nèi)常見大片狀的囊變壞死區(qū)，部分可見鈣化，增強(qiáng)后實(shí)性部分呈中度或明顯強(qiáng)化。本組1例誤診為胸腺癌，影像學(xué)表現(xiàn)與其相似，術(shù)前很難與之鑒別;但鈣化在前者更常見，且常表現(xiàn)為斑片狀及結(jié)節(jié)狀［16］，而后者鈣化少見，且常為散在斑點(diǎn)狀［12］。故認(rèn)為該特點(diǎn)可作為兩者鑒別點(diǎn)。②淋巴瘤:好發(fā)于40歲以下的青年，表現(xiàn)為單個(gè)不規(guī)則形軟組織腫塊或多個(gè)結(jié)節(jié)相互融合，腫塊體積一般較大，常包繞周圍大血管生長(zhǎng)，呈“血管包埋征”，病灶周圍及(或)其他部位常見腫大淋巴結(jié)［17］。本組有2例誤診為淋巴瘤，因病灶包繞周圍血管生長(zhǎng)，且縱隔見腫大淋巴結(jié)，不易與之鑒別。③惡性生殖源性腫瘤:好發(fā)于青少年男性，患者常伴有尿絨毛膜促性腺激素及(或)血甲胎球蛋白水平異常［18］，未成熟畸胎瘤腫塊以實(shí)性成分為主，內(nèi)常見鈣化及脂肪，易與之鑒別;而精原細(xì)胞瘤及非精原細(xì)胞瘤內(nèi)囊變壞死多見，鈣化少見，病灶易侵犯鄰近結(jié)構(gòu)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影像學(xué)上不易與之鑒別。④縱隔型肺癌:為一種特殊類型的肺癌，病灶實(shí)際上大部分位于肺內(nèi)，因其緊貼縱隔生長(zhǎng)，不易于縱隔內(nèi)腫瘤鑒別，但該類腫瘤常與縱隔呈銳角相交，與縱隔之間可見透亮的分隔帶，且腫塊邊緣毛糙，周圍可見毛刺［19］。本組1例誤診為縱隔型肺癌，因病灶與肺組織分界不清、邊緣見毛刺，且同側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，不易與之鑒別。

綜上所述，縱隔原發(fā)性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌影像表現(xiàn)雖無明顯特征性，但位于前中縱隔的內(nèi)見散在斑點(diǎn)狀鈣化的侵犯鄰近縱隔結(jié)構(gòu)的腫塊應(yīng)考慮該病。確診仍需結(jié)合病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查。本研究由于患者數(shù)量有限，今后需進(jìn)行更大樣本的研究來證實(shí)本文結(jié)論。

［1］ Dogra VS，Poblete J.Metastatic carcinoid tumor in the liver［J］.J Clin Ultrasound，1993，21(9):639-641.

［2］ Ruffini E，Oliaro A，Novero D，et al.Neuroendocrine tumors of the thymus［J］.Thorac Surg Clin，2011，21(1):13-23.

［3］ Lee S Y，Jo YM，Lee J，et al.Neuroendocrine carcinoma arising in a mediastinal teratoma with pulmonary metastasis:a case report and the chemotherapy response［J］.Intern Med，2015，54(10):1277-1280.

［4］ Schaefer IM，Zardo P，F(xiàn)reermann S，et al.Neuroendocrine carcinoma in a mediastinal teratoma as a rare variant of somatic-type malignancy［J］.Virchows Arch，2013，463(5):731-735.

［5］ Chaer R，Massad MG，Evans A，et al.Primary neuroendocrine tumors of the thymus［J］.Ann Thorac Surg，2002，74(5):1733-1740.

［6］ Ferolla P，F(xiàn)alchetti A，F(xiàn)ilosso P，et al.Thymic neuroendocrine carcinoma(carcinoid)in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome:the Italian series［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(5):2603-2609.

［7］ Asicioglu E，Gonenli G，Kahveci A，et al.Thymic neuroendocrine carcinoma presenting as cushing's syndrome:treatment with octreotide combined with surgery and radiotherapy［J］.Onkologie，2011，34(1-2):46-49.

［8］ Travis WD，Rush W，F(xiàn)lieder DB，et al.Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid［J］.Am J Surg Pathol，1998，22(8):934-944.

［9］ Travis WD，Linnoila RI，Tsokos MG，et al.Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma.An ultrastructural，immunohistochemical，and flow cytometric study of 35 cases［J］.Am J Surg Pathol，1991，15(6):529-553.

［10］ Braga F，F(xiàn)erraro S，Mozzi R，et al.Biological variation of neuroendocrine tumor markers chromogranin A and neuron-specific enolase［J］.Clin Biochem，2013，46(1-2):148-151.

［11］ Dittadi R，Gion M.Re:Biological variation of neuroendocrine tumor markers chromogranin A and neuron-specific enolase［J］.Clin Biochem，2013，46(12):1145.

［12］ Li J，Xia T，Zhang W，et al.Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the mediastinum:computed tomography and histopathological correlation［J］.J Comput Assist Tomogr，2014，38(2):174-178.

［13］ Terada T.Primary small cell carcinoma of the mediastinum:a case report with immunohistochemical and molecular genetic analyses of KIT and PDGFRA genes［J］.Med Oncol，2009，26(2):247-250.

［14］ Takanami I，Imamura T，Yamamoto Y，et al.Long survival in small-cell(neuroendocrine)carcinoma of the mediastinum［J］.Scand J Thorac Cardiovasc Surg，1996，30(3-4):179-180.

［15］ Horie Y，Kato M.Neuroendocrine carcinoma of the posterior mediastinum:a possible primary lesion［J］.Arch Pathol Lab Med，1999，123(10):933-936.

［16］ Marom EM.Advances in thymoma imaging［J］.J Thorac Imaging，2013，28(2):69-83.

［17］ Percival ME，Hoppe RT，Advani RH.Bulky mediastinal classical Hodgkin lymphoma in young women［J］.Oncology(Williston Park)，2014，28(3):253-260.

［18］ Joly C，Deblock M，Desandes E，et al.［Primary mediastinal germs cells tumors:a twenty years experience in a comprehensive cancer center］［J］.Bull Cancer，2014，101(12):1067-1073.

［19］ 李永強(qiáng).縱隔型肺癌臨床及CT表現(xiàn)［J］.實(shí)用放射學(xué)雜志，2014(7):1118-1120.