蔣琪霞，王建東，周濟(jì)宏，彭 青，黃秀玲，周 昕，王 海，李曉華，李 洋

0 引 言

慢性傷口是指?jìng)閺?fù)雜、不能按照正常時(shí)間愈合序列而修復(fù)的傷口［1］，其特點(diǎn)是持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、容易感染和形成細(xì)菌生物膜而久治難愈［2-4］，被認(rèn)為是誘發(fā)和促進(jìn)腫瘤形成與生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素［5-7］。如何篩查慢性傷口癌變和干預(yù)是近年來(lái)困擾慢性傷口處理的棘手問(wèn)題。因此，本研究于2010年1月至2014年8月對(duì)358例慢性傷口患者進(jìn)行了活組織檢查與細(xì)菌培養(yǎng)檢查，以及干預(yù)方法的初步研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2014年8月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院慢性傷口患者358例，年齡(56.85 ±18.84)歲，男215例，女143例。傷口持續(xù)時(shí)間中位數(shù)162 d，傷口面積中位數(shù)6 cm2。入選標(biāo)準(zhǔn):符合慢性傷口定義且臨床觀察有細(xì)菌定植或炎性反應(yīng)表現(xiàn)(滲液多、有異味、組織脆性大或灰暗)［8］、年齡≥18歲、意識(shí)清楚有自主行為能力。排除標(biāo)準(zhǔn):已經(jīng)明確診斷為癌性傷口且處于晚期，或最近1個(gè)月內(nèi)有傷口出血或使用抗凝治療或有血小板減少、臨終狀態(tài)或生命體征不穩(wěn)定或血糖控制不穩(wěn)定者。剔除標(biāo)準(zhǔn):干預(yù)時(shí)間不足2周死亡或脫落。經(jīng)過(guò)告知后患者簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2011NLY028)。

1.2 方法

1.2.1 初診傷口評(píng)估和標(biāo)本獲取方法 所有入選患者在傷口護(hù)理中心初診和干預(yù)2周時(shí)由造口治療師按照標(biāo)準(zhǔn)方法［1，9］測(cè)量傷口面積和評(píng)估傷口類型、持續(xù)時(shí)間和有無(wú)腫瘤病史等，分析判斷傷情。按照倫理原則［10］和風(fēng)險(xiǎn)管理流程［11］告知傷情和檢查目的、方法、可能的風(fēng)險(xiǎn)及其安全對(duì)策，在無(wú)菌操作下用無(wú)菌棉簽涂抹傷口床分泌物送微生物室培養(yǎng)。將傷口床組織0.1 cm×0.1 cm 1塊送病理科，活檢后的傷口使用藻酸鹽敷料覆蓋或填充包扎，觀察15～30 min，無(wú)滲血患者方可離開(kāi)傷口護(hù)理中心。根據(jù)病理和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果給予分組對(duì)癥處理。

1.2.2 病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查 活檢標(biāo)本進(jìn)行石蠟包埋、染色和免疫組織化學(xué)檢查，必要時(shí)采用PCR探針檢測(cè)以明確診斷。分泌物標(biāo)本接種于普通培養(yǎng)基，37℃恒溫培養(yǎng)72 h后顯微鏡下檢測(cè)菌種，必要時(shí)做藥物敏感試驗(yàn)。病理和細(xì)菌檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)異常時(shí)留取標(biāo)本復(fù)測(cè)，以保證陽(yáng)性結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.2.3 傷口干預(yù)方法 采取非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療組，手術(shù)治療組納入標(biāo)準(zhǔn):①組織病理檢測(cè)結(jié)果為癌變，經(jīng)相關(guān)外科會(huì)診認(rèn)為手術(shù)治療是根除癌變病灶的最佳方案且經(jīng)評(píng)估有手術(shù)適應(yīng)證者。②組織病理檢測(cè)結(jié)果為炎性壞死或肉芽等，伴有肌腱或骨外露或深部引流不暢等因素且有手術(shù)適應(yīng)證者。非手術(shù)治療組納入標(biāo)準(zhǔn):不同意手術(shù)或無(wú)手術(shù)指征的癌變和未癌變傷口患者。分組干預(yù):①手術(shù)治療組患者先在傷口護(hù)理中心按標(biāo)準(zhǔn)方法［12-13］給予銀敷料抗感染引流和口入營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、心理調(diào)適等，術(shù)前準(zhǔn)備2～3周后轉(zhuǎn)外科住院手術(shù)治療，由整形外科醫(yī)師實(shí)施病灶切除和轉(zhuǎn)皮瓣，傷口護(hù)理中心跟蹤維護(hù)患者術(shù)后切口情況，觀察期從傷口處理開(kāi)始至第9周。②非手術(shù)治療組由傷口護(hù)理中心根據(jù)傷口評(píng)估和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，選擇含銀敷料［12］和濕性療法［13］處理傷口，隔日一次，全身采用口入營(yíng)養(yǎng)食譜、心理調(diào)適和適當(dāng)活動(dòng)等整體干預(yù)方案(與手術(shù)治療組術(shù)前準(zhǔn)備相同)，癌變傷口患者同時(shí)接受腫瘤科的抗腫瘤治療，干預(yù)觀察期為從傷口處理開(kāi)始至第9周。2組干預(yù)前基本情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 慢性傷口患者干預(yù)前基本情況比較Table 1 Basic data about the chronic wound patients in the surgical and non-surgical treatment groups before intervention

1.2.4 主要觀察指標(biāo) 初診活組織檢查結(jié)果和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，干預(yù)9周的傷口總愈合率、癌變傷口愈合率、未癌變傷口愈合率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，2組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，組間比較采用Kruskall-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 慢性傷口活組織檢查和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及傷口癌變的人口學(xué)和臨床特征 初診篩查出鱗狀上皮癌20例，腺癌3例，淋巴癌1例，癌變檢出率6.70%(24/358);炎性肉芽或壞死檢出率64.53%(231/358)，鱗狀上皮增生、纖維組織增生等病理結(jié)果占 28.77%(103/358)，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率67.32%(241/358)。癌變和未癌變患者的傷口類型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。癌變傷口致病菌構(gòu)成比排序?yàn)榻瘘S色葡萄球菌41.67%(10/24)、銅綠假單胞菌 33.33%(8/24)、大腸桿菌 16.67(4/24)和真菌8.33(2/24)。癌變傷口類型構(gòu)成比分別為不典型傷口(58.33%)、切口難愈(25%)、壓瘡(8.33%)、靜脈性潰瘍(4.17%)和外傷潰瘍(4.17%)。見(jiàn)表 2。

表2 慢性傷口癌變患者人口學(xué)及臨床特征分析Table 2 Demographic and clinical characteristics of the chronic wound patients with cancerization

2.2 分組干預(yù)結(jié)果 2組患者9周內(nèi)均無(wú)死亡，293例傷口愈合，總治愈率81.84%，其中癌變傷口愈合15例，治愈率62.50%(15/24)，未癌變傷口愈合278例，治愈率83.23%(278/334)。手術(shù)治療組癌變傷口愈合率高于非手術(shù)治療組(P=0.040)，見(jiàn)表3。

表3 慢性傷口患者的干預(yù)期內(nèi)結(jié)果比較［n(%)］Table 3 Results of intervention for the chronic wound patients in the surgical and non-surgical treatment groups n(%)

3 討 論

傷口修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)過(guò)程，涉及止血、炎性滲出、氧化應(yīng)激、細(xì)胞移行、增殖和分化及重塑等一系列動(dòng)態(tài)調(diào)整的過(guò)程［1，5-6］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)慢性傷口受局部傷情、血液供運(yùn)和全身營(yíng)養(yǎng)、心理、免疫力等多因素影響，其修復(fù)過(guò)程容易停滯在炎癥反應(yīng)期或延長(zhǎng)了炎癥階段而使愈合受阻，甚至癌變［5-7］。本研究病理結(jié)果顯示炎性肉芽占64.53%，細(xì)菌培養(yǎng)致病菌陽(yáng)性率67.32%，再次證實(shí)了慢性傷口易停滯在炎癥反應(yīng)期的觀點(diǎn)［7］。分析原因可能與本研究慢性傷口均為全層傷口、累及組織深而廣泛、血液供運(yùn)受限，容易形成壞死痂皮和細(xì)菌容易定植生長(zhǎng)有關(guān)，有研究認(rèn)為99%的細(xì)菌群集于糖尿病足潰瘍、壓瘡和腿部靜脈潰瘍等慢性傷口的痂皮中，容易形成細(xì)菌生物膜而使抗生素治療難以奏效［14-16］。本研究358例慢性傷口患者的篩查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傷口癌變可發(fā)生于不同年齡、不同傷口面積和有或無(wú)腫瘤病史的傷口患者，病理和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，24例癌變傷口的致病菌陽(yáng)性率高于非癌變傷口，傷口持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于非癌變傷口，傷口癌變的確切機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與致病菌長(zhǎng)期感染激活了存在于正常組織細(xì)胞中的致癌基因，致癌基因過(guò)度表達(dá)增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［5］。本研究癌變檢出率前3位的傷口類型(不典型傷口、切口感染和深度壓瘡)都有持續(xù)存在的慢性感染，主要致病菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌和真菌，此結(jié)果符合新近提出的致癌機(jī)制理論新假設(shè)［5］:傷口是致癌的危險(xiǎn)因素，持續(xù)存在的傷口將加速癌細(xì)胞生長(zhǎng)的速度，當(dāng)人體有物理性損害或生物性損害所致的傷口時(shí)，生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等進(jìn)入傷口區(qū)域打破正常細(xì)胞的平衡，導(dǎo)致致癌基因應(yīng)答的激活和某些細(xì)胞的癌變，不同傷口激活不同的致癌基因介導(dǎo)不同的癌癥。本研究24例檢出不同類型的癌變可能與此理論假設(shè)有關(guān)。

癌癥發(fā)生的時(shí)序假設(shè)認(rèn)為致癌基因在傷口修復(fù)早期階段被激活［5］，而腫瘤抑制基因在傷口修復(fù)后期階段或已經(jīng)愈合的傷口中被激活，愈合傷口分泌的信號(hào)分子越多越能阻止癌細(xì)胞的活性，反之如果傷口因?yàn)槁晕⑸锔腥净蚴苈愿g性液體侵蝕，人體就會(huì)失去這種自然調(diào)節(jié)機(jī)制而誘發(fā)癌變［17-18］。此理論假設(shè)也從理論層面解釋了本研究癌變傷口持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)和細(xì)菌陽(yáng)性率高于未癌變傷口的結(jié)果。據(jù)此認(rèn)為，慢性傷口感染和久治難愈是癌變的主要臨床特征，特別是不典型傷口、切口難愈和深度壓瘡感染，建議對(duì)持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月反復(fù)感染并難以愈合的慢性傷口進(jìn)行組織活檢和細(xì)菌培養(yǎng)，為臨床及早診斷和有效干預(yù)提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)9周內(nèi)2組傷口愈合總的愈合率接近，但癌變傷口愈合率手術(shù)治療組高于非手術(shù)治療組，未癌變傷口的治愈率2組相近，可能與2種治療方法各自的優(yōu)缺點(diǎn)有關(guān)。手術(shù)治療的優(yōu)點(diǎn)是能夠根治性切除病灶并采用皮瓣修復(fù)較大的組織缺損，能夠及早閉合傷口，縮短治療時(shí)間。但缺點(diǎn)是創(chuàng)傷大，出血多，患者應(yīng)激反應(yīng)重，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)皮瓣缺血而壞死或繼發(fā)感染導(dǎo)致手術(shù)失敗，本研究16例接受手術(shù)治療者有4例發(fā)生此情況而未愈合。而保守治療的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、患者應(yīng)激反應(yīng)輕，特別是采用現(xiàn)代傷口護(hù)理理論與技術(shù)，在充分引流和抗感染基礎(chǔ)上結(jié)合微創(chuàng)少痛或無(wú)痛技術(shù)的濕性療法［13，19］，使大多數(shù)患者在身心放松狀態(tài)下接受傷口治療，有助于傷口修復(fù)和愈合。這也是2組總傷口愈合率接近的主要原因。但保守治療的缺點(diǎn)是無(wú)法根治性去除病灶，對(duì)于癌變傷口的治療效果有局限性，本研究8例因無(wú)手術(shù)指征接受保守治療者中僅有3例愈合，且治療過(guò)程相對(duì)緩慢而延長(zhǎng)。因此認(rèn)為癌變傷口患者如無(wú)特殊禁忌癥，應(yīng)盡早采用手術(shù)治療;對(duì)于深部感染、引流不暢并久治難愈的未癌變傷口也建議采取手術(shù)治療，盡早閉合，以免發(fā)生癌變。對(duì)于年老體弱或晚期腫瘤患者的傷口可采用保守治療和姑息治療方案［19］。

男性傷口癌變檢出率高于女性，分析此結(jié)果可能與男性多于女性、炎性肉芽比例高于女性有一定關(guān)系，但確切的原因尚不明確，檢索文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究報(bào)告，建議臨床加強(qiáng)對(duì)男性慢性傷口患者的監(jiān)測(cè)和跟蹤隨訪，進(jìn)一步研究分析其癌變的原因和機(jī)制，以便于及早采取針對(duì)性的干預(yù)措施。本研究還需要擴(kuò)大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究以探明癌變傷口有效干預(yù)的方法及隨訪結(jié)果。

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