宋巍 魏殿軍

近年來，侵襲性真菌感染已成為日益突出問題，在美國，假絲酵母菌是目前排名第四位的導(dǎo)致醫(yī)院獲得性血流感染的菌屬，具有較高的發(fā)病率及病死率［1］。在過去的十幾年中，我國近平滑假絲酵母菌的分離率不斷提高，是繼白假絲酵母菌后血培養(yǎng)中排名第二位的菌種，有些國家和地區(qū)該菌地位已超過白假絲酵母菌［2，3］。文獻報道［2］，近平滑假絲酵母菌也是引起醫(yī)院感染的常見病原菌，但是目前對近平滑假絲酵母菌感染的報道研究對象多為新生兒和低出生體重兒，而成人患者由該菌引發(fā)的感染報道較少。本文對我院2013年1月至2013年12月住院的12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者的臨床信息、實驗室檢查及環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測情況進行分析，旨在為臨床對該菌的診斷、治療及感染防控方面提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2013年1月－2013年12月的住院患者12例，男6例，女6例，平均年齡（52.00±18.97）歲，其中惡性腫瘤患者 4例，重型外傷患者2例，重癥肺炎合并呼吸衰竭患者2例，重型狼瘡患者1例，難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者1例，急性冠脈綜合征患者1例，擴張性心肌病患者1例。12例患者分別來自普外科（6例），心外科（2例）及重癥監(jiān)護病房（4例），由于患者病情較重，12例患者均有在我院重癥監(jiān)護病房治療經(jīng)過。12例患者均為醫(yī)院獲得性感染，其中單純血流感染7例，導(dǎo)管相關(guān)血流感染5例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》和《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》［1，4］。其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果及有創(chuàng)操作等資料均來自于客觀病例記載，見表1。

1.2 實驗室檢查 對12例患者入院、確診感染、治療3 d及1 w的血常規(guī)、肝腎功能進行檢測，并用血培養(yǎng)瓶采集血液進行血培養(yǎng)，以檢測血流感染情況。

1.3 儀器與試劑 血常規(guī)指標(biāo)檢驗采用 Sysmex XS－500i自動血細胞分析儀及其配套試劑；生化指標(biāo)檢驗采用德國羅氏公司生產(chǎn)的COBASINTEGRA 400 plus全自動生化分析儀及配套試劑；細菌的分離、鑒定及藥敏試驗采用法國生物梅里埃公司Vitek－2 Compact全自動微生物鑒定儀及其配套血培養(yǎng)瓶、真菌檢測板及藥敏板。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用PASWStatistic 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者基本情況

2.1 臨床情況 12例患者中有8例出現(xiàn)高熱，4例高熱伴寒戰(zhàn)，熱型無規(guī)律。10例患者（83.33%）近平滑假絲酵母菌血流感染同時伴發(fā)其他部位感染，其中下呼吸道感染9例，腹腔感染2例，胃腸道感染1例，其他細菌血流感染1例。11例患者（91.67%）出現(xiàn)近平滑假絲酵母菌血流感染前已應(yīng)用抗菌藥物，最少應(yīng)用1種，最多應(yīng)用3種。12例患者（100.00%）均進行了有創(chuàng)操作干預(yù)，最少進行兩種，最多進行了6 種，見表2。

2.2 12例血流感染患者血常規(guī)檢驗結(jié)果 12例血流感染患者的中性粒細胞比例、淋巴細胞比例、單核細胞比例及PLT檢測結(jié)果在入院、確診感染、治療3 d及1 w四個時期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；中性粒細胞比例、淋巴細胞比例及單核細胞比例檢測結(jié)果在入院時與確診感染時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；PLT檢測結(jié)果在入院時與治療1 w 時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 12例血流感染患者生化指標(biāo)檢驗結(jié)果 12例血流感染患者的球蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）及肌酐（creatinine，Cr）檢測結(jié)果在四個時期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；確診感染時、治療 3 d及治療1 w時球蛋白檢測結(jié)果與入院時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；確診感染時 LDH檢測結(jié)果與入院時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；確診感染時及治療3 d時TBIL檢測結(jié)果與入院時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；治療 1 w 時 Cr檢測結(jié)果與入院時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 12例患者近平滑假絲酵母菌血流感染前有創(chuàng)操作及腸外營養(yǎng)持續(xù)時間（d）

表3 12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者各時期血常規(guī)檢驗指標(biāo)變化（±s）

表3 12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者各時期血常規(guī)檢驗指標(biāo)變化（±s）

注：P1：入院時與確診感染時比較；P2：入院時與治療3 d時比較；P3：入院時與治療1 w時比較

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2.4 12例血流感染患者藥敏試驗結(jié)果 所有分離自12例患者的近平滑假絲酵母菌對目前常用的各類抗真菌藥物均表現(xiàn)敏感，但是在2013年8月及9月該菌對氟康唑及卡泊芬凈的藥敏最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）值有所升高。

2.5 治療及預(yù)后 根據(jù)2009年美國感染病學(xué)會（Infectious Disease Society of America，IDSA）推薦假絲酵母菌血癥治療方案，本文采用氟康唑或卡泊芬凈抗真菌治療，治療量為氟康唑首日800 mg（12 mg／kg），以后每日400 mg（6 mg／kg），卡泊芬凈首日70 mg，以后每日50 mg［5］，換藥指征為首選抗真菌藥物治療3 d體溫及化驗指標(biāo)無好轉(zhuǎn)。治療后12例患者中好轉(zhuǎn)8例，死亡3例，自動出院1例。好轉(zhuǎn)病例中單獨應(yīng)用氟康唑患者5例，應(yīng)用氟康唑3 d無效改用卡泊芬凈患者2例，1例未使用抗真菌藥物，療程最短5 d，最長23 d；無復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)。

2.6 環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測結(jié)果 2013年全年對普外科、重癥監(jiān)護病房、手術(shù)室進行環(huán)境衛(wèi)生及手衛(wèi)生監(jiān)測，共采樣91份，其中合格樣本52份，合格率為57.14%，不合格樣本包括醫(yī)生及護士手、病歷夾、監(jiān)護儀板面、電話、床欄等部位，檢出菌包括除常見葡萄球菌外的鮑曼不動桿菌、瓊氏不動桿菌、惡臭假單胞菌、殺鮭氣單胞菌、產(chǎn)吲哚金黃桿菌等致病菌。

表4 12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者各時期生化檢驗指標(biāo)變化（±s）

表4 12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者各時期生化檢驗指標(biāo)變化（±s）

注：P1：入院時與確診感染時比較；P2：入院時與治療3 d時比較；P3：入院時與治療1 w時比較

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3 討論

近平滑假絲酵母菌的分離率在近幾年不斷攀升，該菌為假絲酵母菌屬，在沙氏培養(yǎng)基上形成菌落為奶油色至黃色，光滑，可起皺，以假菌絲或孢子的形態(tài)存在。動物實驗［6］表明其黏附力和穿透力低于白假絲酵母菌，故通常認為其毒力低于白假絲酵母菌，所致感染不易發(fā)生致命性損害。但有報道［7］稱，在血培養(yǎng)或其他體內(nèi)留置物中，近平滑假絲酵母菌的分離率（34.3%）明顯高于白假絲酵母菌（8.5%），所以該菌潛在的致病力值得重視。雖然目前尚不清楚近平滑假絲酵母菌導(dǎo)致血流感染的機制，但是其在腸外營養(yǎng)液中選擇性生長，在導(dǎo)管或其他體內(nèi)留置裝置形成生物被膜的能力可能是重要的致病原因之一［8］。本文研究的12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者均使用了腸外營養(yǎng)，有50%的患者靜脈置管尖端培養(yǎng)陽性，反映出近平滑假絲酵母菌這種特性。因此，在今后的新發(fā)病例中，還要注重對留置導(dǎo)管及腸外營養(yǎng)液進行細菌培養(yǎng)，以及時發(fā)現(xiàn)近平滑假絲酵母菌感染。

本文研究的12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者中，高熱8例，高熱伴寒戰(zhàn)4例，可見高熱是該菌感染患者最主要的臨床癥狀之一。實驗室檢查結(jié)果顯示，12例患者在確診感染時的中性粒細胞比例顯著高于入院時，而淋巴細胞及單核細胞比例顯著低于入院時，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），這與普通細菌感染時的情況有差別，可能與該菌毒力較低有關(guān)，因此在重癥患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等情況時，分析白細胞中各類細胞比例變化更能反映真菌血流感染尤其是近平滑假絲酵母菌血流感染的情況。有報道［9］稱PLT降低可作為真菌血流感染的標(biāo)志，本文研究結(jié)果顯示，12例患者的PLT檢測結(jié)果在確診感染與入院時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在治療1 w時的PLT顯著低于入院時，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這可能是由真菌血流感染導(dǎo)致，也可能是由于抗真菌藥物的使用造成PLT減少。生化檢驗結(jié)果顯示，球蛋白和TBIL水平在確診感染和治療3 d時、LDH在確診時與入院時比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），說明上述指標(biāo)變化可反映近平滑假絲酵母菌感染和治療的情況。治療1 w時的Cr水平顯著高于入院時，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能是抗真菌藥物對腎功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者Cr水平升高。本文研究缺乏治療2 w病例實驗室指標(biāo)分析，對于抗真菌藥物對長程患者的肝腎功能影響還需進一步研究探討。分離自12例血流感染患者的近平滑假絲酵母菌對目前的常用抗真菌藥物均表現(xiàn)敏感，這與相關(guān)報道［1］結(jié)果一致，但是該菌的MIC值也處于不斷變化過程中，應(yīng)注意耐藥情況的監(jiān)測。

在治療方面，2009年IDSA指南中對非粒細胞缺乏患者假絲酵母菌血癥推薦氟康唑或棘白菌素類，如果血培養(yǎng)結(jié)果為近平滑假絲酵母菌推薦使用氟康唑［6］。本文研究中，8例好轉(zhuǎn)患者有5例為使用氟康唑治療后好轉(zhuǎn)；2例患者為使用卡泊芬凈治療后好轉(zhuǎn)，該結(jié)果支持IDSA指南中對氟康唑的推薦。IDSA指南建議的治療療程為對于沒有明顯遷徙病灶的假絲酵母菌血癥，假絲酵母菌從血液清除，且假絲酵母菌血癥臨床癥狀緩解后2 w。在本文研究中，治療成功病例療程最短5 d，最長23 d，50%好轉(zhuǎn)患者的療程并沒有達到指南中的建議療程，且無復(fù)發(fā)病例。其中1例患者沒有使用抗真菌藥物，在拔管后第二天患者體溫即自行恢復(fù)，最終好轉(zhuǎn)出院，1例患者更換導(dǎo)管位置后仍持續(xù)感染，導(dǎo)管拔除后感染逐漸控制，說明拔管對于移除感染灶、治療及預(yù)后都有重要的意義。IDSA指南不推薦對非粒細胞缺乏患者預(yù)防應(yīng)用抗真菌藥物。Sarvikivi等［10］描述了新生兒重癥監(jiān)護病房由于長期使用氟康唑預(yù)防真菌感染導(dǎo)致了近平滑假絲酵母菌對氟康唑耐藥，而且在該菌的血流感染中采用氟康唑預(yù)防無效。本文研究中有1例患者為院外術(shù)后高熱轉(zhuǎn)入我院，該患者之前預(yù)防真菌感染應(yīng)用氟康唑8 w，但是最終仍然出現(xiàn)近平滑假絲酵母菌的血流感染，且分離自該患者的近平滑假絲酵母菌的MIC值高于其他分離菌株，故不建議預(yù)防應(yīng)用抗真菌藥物，以避免耐藥菌株的產(chǎn)生。Trofa等［3］報道稱近平滑假絲酵母菌感染率的不斷增加主要歸因于其危險因素，包括：①在靜脈營養(yǎng)液中的選擇性生長能力；②對血管內(nèi)裝置或植入假體材料的親和力；③免疫缺陷患者如艾滋病和外科手術(shù)患者、腸道手術(shù)患者、長期應(yīng)用中心靜脈置管或體內(nèi)裝置者；④廣譜抗菌藥物的不合理應(yīng)用；⑤侵入性治療或儀器監(jiān)測造成皮膚屏障破壞等。本文研究的12例近平滑假絲酵母菌血流感染患者均在感染前應(yīng)用了侵入性操作，其中 91.67%（11／12）的患者在感染前應(yīng)用抗菌藥物，58.33%（7／12）的患者接受手術(shù)治療。但是無論患者存在幾種危險因素，皮膚或胃腸道的細菌定植都是侵襲性真菌感染發(fā)病的第一步［11］。本文對普外科、重癥監(jiān)護病房和手術(shù)室的環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測結(jié)果顯示，91份手及物體表面細菌采樣分析中，有52份樣本合格（57.14%），不合格樣本包括醫(yī)護人員手（包括外科手術(shù)者刷手后采樣）、病歷夾、電話、鍵盤、床欄、監(jiān)護儀板面等，雖然沒有檢測出近平滑假絲酵母菌，但是檢出的鮑曼不動桿菌、惡臭假單胞菌等均為致院內(nèi)嚴(yán)重感染的流行菌株，說明醫(yī)院內(nèi)，尤其是重點科室的環(huán)境衛(wèi)生水平還有待進一步提高。因此，抗菌藥物的合理應(yīng)用、減少侵入操作、提高手衛(wèi)生意識及環(huán)境衛(wèi)生水平，都是控制近平滑假絲酵母菌感染的重要措施。綜上所述，近平滑假絲酵母菌血流感染在我院重癥患者出現(xiàn)與生理屏障損傷、靜脈高營養(yǎng)及廣譜抗菌藥物應(yīng)用等有關(guān)，在新發(fā)病例中，要注重留取導(dǎo)管及腸外營養(yǎng)液的細菌進行培養(yǎng)。該菌的感染以高熱伴或不伴有寒戰(zhàn)為主要臨床表現(xiàn)。中性粒細胞比例升高、淋巴細胞及單核細胞比例下降及球蛋白、

LDH及TBIL水平的變化可作為該菌感染的參考指標(biāo)，治療方面首選氟康唑或棘白菌素類，不推薦預(yù)防應(yīng)用抗真菌藥物，同時要注意環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測以預(yù)防及控制該菌造成的院內(nèi)感染暴發(fā)流行。

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