王汝興，郭玉成，于海龍

（河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北　承德　067000）

酮基布洛芬單室滲透泵片的穩(wěn)定性考察

王汝興，郭玉成，于海龍

（河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北承德067000）

酮基布洛芬；單室滲透泵片；穩(wěn)定性

酮基布洛芬（ketoprofen）是一種非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥，特點是高效低毒，療效優(yōu)于同類藥-布洛芬。酮基布洛芬口服吸收迅速，消除較快，普通片劑一般每天給藥需3-4次［1-3］。因此，把酮基布洛芬制成控釋制劑對于減小血藥濃度的波動以及提高藥物的生物利用度具有重要意義［4-5］。

滲透泵制劑是控釋制劑的典型代表，具有零級釋藥，釋藥速度恒定，以及受釋藥環(huán)境影響較小的特點，能避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，可以極大提高藥物安全性和有效性。評價一種控釋制劑的成功與否，零級釋放是關(guān)鍵，但制劑的穩(wěn)定性同樣非常重要。為此，本研究著重探討了酮基布洛芬單室型滲透泵片的穩(wěn)定性。

1　材料與儀器

ZRS-4智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；Aiset YLE-2000光照儀（重慶市永生實驗儀器廠）；紫外可見分光光度儀HP-8453（美國惠普公司）；高效液相色譜儀（日本分光公司）；色譜柱Sino Chrom C18柱（4.6mm×250 mm，5?m）。酮基布洛芬原料藥（西南合成制藥廠，純度99.99%，批號40203072）；酮基布洛芬單室型控釋片（自制，50mg/片，批號20121029）；其余試劑均為分析純。

2　方法和結(jié)果

2.1考察項目和方法

2.1.1酮基布洛芬的含量測定［6］：⑴吸收波長的確定：取7.0mg酮基布洛芬于100ml容量瓶中，以純化水定容，取3ml于50ml容量瓶中，以純化水定容，在200-400nm范圍內(nèi)以紫外掃描儀掃描，確定酮基布洛芬在260nm處有最大吸收，輔料無干擾。⑵標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密取7.3mg酮基布洛芬于100ml容量瓶中，純化水定容，超聲30min，分別取2.5、4.0、5.0、6.0、7.0、7.5ml于50ml容量瓶中，以純化水定容，以純化水為空白，在260nm處測定吸收度（A），以吸收度對濃度作圖。測得回歸方程為：A=0.06272C+0.00781 ，r=0.9998，線性范圍為3.65-10.95μg/ml。

2.1.2累積釋放度測定：取自制滲透泵片1片，按照溶出度測定法（中國藥典2010年版，二部附錄XD第一法），以水500ml為釋放遞質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，水浴溫度為（37 ± 0.5）℃，依法操作，分別于1、2、4、6、8、10、12h，取溶液10ml，以0.45μm濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液5.0ml，為供試溶液，按照“含量測定”項下測定累積釋放度。

2.1.3有關(guān)物質(zhì)色譜條件：⑴色譜柱Sino Chrom C18柱（4.6 mm×250mm，5μm）；流動相為甲醇-水（含0.03%磷酸）（65：35），流速1.0ml/min；檢測波長260nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量10μl，理論板數(shù)按酮基布洛芬峰計算應(yīng)不低于2500。酮基布洛芬峰與其相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合要求，計算雜質(zhì)含量，見表1。⑵取酮基布洛芬適量，精密稱定，加流動相超聲20min，待溶解后定量稀釋成200μg/ml的酮基布洛芬溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取供試品溶液適量，以流動相稀釋成含酮基布洛芬10μg/ml溶液，作為對照溶液。取對照溶液及供試品溶液20μl分別注入液相色譜儀，計算供試品溶液的色譜圖中所顯雜質(zhì)峰的總面積，應(yīng)不得大于對照溶液主成分的峰面積的5.0%。

2.2影響因素實驗根據(jù)中國藥典2010年版附錄“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”規(guī)定，采用處方篩選中較各項指標(biāo)較優(yōu)處方的小試樣品試驗，試驗條件分別為高溫（60℃）、高濕（90±5%）、強(qiáng)光（4500±500Lx），分別于5、10d取樣測定其累計釋放度、有關(guān)物質(zhì)、增失重及酮基布洛芬含量，與0天測定結(jié)果相比較，結(jié)果見表1。實驗結(jié)果表明，本品于高溫情況下，略失重，含量變化不大，但顏色無變化，釋放度無變化，有關(guān)物質(zhì)無大變化。在高濕情況下，滲透泵片顏色無變化，含量變化不大，但滲透泵片增重較大而且釋放加快，有關(guān)物質(zhì)增加較大，提示本品對水分非常敏感。在光照情況下，滲透泵片顏色變深，釋放加快。

2.3加速試驗將三批樣品（采用鋁塑泡罩，模擬市售包裝）放入高密度聚乙烯塑料瓶中密封，于溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%的條件下放置6個月，在試驗期間的第0、1、2、3、6個月末取樣測定其累計釋放度、有關(guān)物質(zhì)及酮基布洛芬含量，結(jié)果見表2。加速試驗6個月，有關(guān)物質(zhì)增加，說明樣品在本研究中包裝情況下容易發(fā)生質(zhì)變，影響產(chǎn)品質(zhì)量，提示應(yīng)改換為防潮包裝。

表1　酮基布洛芬滲透泵片影響因素試驗結(jié)果

表2　酮基布洛芬滲透泵片加速試驗結(jié)果

表3　酮基布洛芬滲透泵片長期試驗測定結(jié)果

2.4長期留樣研究取三批樣品（采用鋁塑泡罩，模擬市售包裝），于（25±2）℃、相對濕度（60±10%）條件下放置36個月，每3個月取樣1次，分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月末取樣測定其累計釋放度、有關(guān)物質(zhì)及酮基布洛芬含量，結(jié)果見表3。長期試驗24個月，各項指標(biāo)如樣品外觀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定，但在第36個月，第8h以后樣品釋放明顯變慢。

3　討論

本研究所使用的釋放度測定方法、含量測定方法以及有關(guān)物質(zhì)測定方法均符合藥典規(guī)定。輔料不干擾釋放度和含量測定，重復(fù)性好，準(zhǔn)確度高。有關(guān)物質(zhì)的測定方法專屬性強(qiáng)，色譜峰與主峰的分離度大于1.5%。

酮基布洛芬滲透泵片在高溫60℃、高濕RH90%及強(qiáng)光照射的條件下放置10d。在高溫條件下，外觀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無大變化，說明本品對高溫穩(wěn)定。在光照條件下，由于滲透泵片外部的薄膜包衣材料的老化造成顏色加深，說明該滲透泵片對高濕和光照不穩(wěn)定，所以，本品應(yīng)在密閉、避光及干燥陰涼環(huán)境下保存。本品在高濕情況下，由于滲透泵片的包衣膜材料中所含有的聚乙烯吡咯烷酮具有強(qiáng)吸濕性，故片芯中含有的高滲性物質(zhì)在高濕環(huán)境下就易于吸潮溶解，因此，長時間暴露在潮濕環(huán)境下，片芯將吸水膨脹，從而造成片面上的小孔中會有內(nèi)容物流出。綜上所述，酮基布洛芬滲透泵片在生產(chǎn)、包裝、運輸及貯存過程中應(yīng)充分考慮到溫度、光照以及濕度等問題，應(yīng)在密閉、干燥、避光的條件下保存。

［1］Modi NB， Linfemulder B， Gupta SK. Single and multiple-dose pharmacokinetics of an oral once-a-day osmotic controlled-release OROS （methylphenidate HCl） formulation ［J］. J Clin Pharmacol，2000， 40 （4）： 379-382.

［2］Gupta SK， Shah JC， Hwang SS. Pharmacokinetics and pharmacodynamic characterization of OROS and immediaterelease amitriptyline ［J］. Br J Clin pharmacol， 1999， 48 （1）： 71-73.

［3］Gupta SK， Shah JC， Guinta D， et al. multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of OROS and immediate-release amitriptyline hydrocholoride formulation ［J］. J Clin Pharmacol， 1998， 38（1）： 60-63.

［4］王汝興，張宇麗，陳大為.酮基布洛芬單室滲透泵片在家犬體內(nèi)的藥動學(xué)和相對生物利用度［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28，（2）：106-108.

［5］王汝興，張宇麗，陳大為.酮洛芬滲透泵型控釋片的體外釋放與犬體內(nèi)吸收的相關(guān)性［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（2）：95-98.

［6］王汝興，許士奇，陳大為.酮基布洛芬單室型滲透泵片制備工藝的探討［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（3）：304-306.

（技術(shù)方法欄目編輯：張?。?/p>

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1004-6879（2015）05-0423-02

2015-01-20）