李佩章 王 英 黃玲莎 朱 波 勞 明 趙惠柳 譚曉虹

1.廣西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所檢驗科，廣西南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所血液科，廣西南寧 530021

纖維蛋白原和鐵蛋白在噬血細(xì)胞綜合征診療中的價值

李佩章1王 英1黃玲莎1朱 波1勞 明1趙惠柳1譚曉虹2

1.廣西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所檢驗科，廣西南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所血液科，廣西南寧 530021

目的探討血清鐵蛋白（SF）和纖維蛋白原（FIB）聯(lián)合檢測在噬血細(xì)胞綜合征（HPS）患者的診斷與治療效果評價中的意義。方法采用免疫比濁法檢測血清鐵蛋白，凝固法檢測纖維蛋白原,檢測40例2008年1月～2014年10月在廣西腫瘤防治研究所治療的HPS患者（HPS組）和30例正常對照者（對照組）血清鐵蛋白和纖維蛋白原水平，將HPS組按治療效果分為緩解組（n=23）和未緩解組（n=17）。結(jié)果正常對照組（SF：221.4±96.3 μg/L,FIB：2.945±0.641 g/L）與HPS組（SF：5163.6±1033.1 μg/L，F(xiàn)IB：1.470±0.415 g/L）、HPS治療緩解組（SF：910.3±326.3 μg/L，F(xiàn)IB：2.442±0.463 g/L）與未緩解組（SF：8412.8±2229.3 μg/L，F(xiàn)IB：0.968±0.254 g/L），血清鐵蛋白水平比較，后者明顯高于前者，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而纖維蛋白原水平則后者明顯低于前者,差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；聯(lián)合檢測與單項檢測比較，敏感性、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測值均有提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論血清鐵蛋白和纖維蛋白原的聯(lián)合檢測有助于噬血細(xì)胞綜合征的診斷和治療效果的評價。

噬血細(xì)胞綜合征；血清鐵蛋白；纖維蛋白原

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocyt-ic lymphohistiocytosis，HLH），是一組較為少見的由組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞過度增生導(dǎo)致無效的免疫應(yīng)答，從而引起多個器官高炎癥反應(yīng)而引起的臨床綜合征，代表一組不同病原的疾病[1]。根據(jù)病因，HPS可分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS。在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]中有纖維蛋白原 （fibrinogen，F(xiàn)IB）和血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）兩個實驗室指標(biāo)。本研究通過對30例對照者和40例獲得性HPS患者治療前后過程中血清鐵蛋白和纖維蛋白原進(jìn)行檢測，探討纖維蛋白原和血清鐵蛋白水平在HPS診斷和評價治療效果中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～2014年10月在廣西腫瘤防治研究所（以下簡稱“我院”）治療的繼發(fā)性HPS 40例（HPS組），所有患者診斷均符合國際組織細(xì)胞協(xié)會提出的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男23例，女17例，年齡5～73歲；40例患者中，淋巴瘤相關(guān)性HPS（LAHS）患者26例，病毒相關(guān)性HPS（VAHS）7例，細(xì)菌感染相關(guān)3例，急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）2例，急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）2例。健康對照者30例為同期在我院進(jìn)行健康體檢的健康人（對照組），其中男17例，女13例，年齡20～68歲。本研究獲得了我院倫理委員會的批準(zhǔn)和授權(quán)，所有被檢者和家屬均知情同意。

1.2 方法

將40例患者按照治療后分為緩解組 （23例）和未緩解組（17例）。檢測各組血漿纖維蛋白原（凝固法）、血清鐵蛋白（免疫比濁法）在治療前、治療后的水平，分析纖維蛋白原、血清鐵蛋白水平與HPS的診斷與療效評價的關(guān)系。正常參考值：FIB：2.0～4.0 g/L；SF：女10～120 μg/L，男20～300 μg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPS組和對照組SF堯FIB水平

HPS組的SF水平明顯高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而FIB水平則明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 HPS組和對照組SF和FIB水平（x依s）

2.2 緩解組和未緩解組治療前后FIB水平比較

緩解組23例患者治療前后FIB水平相比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；未緩解組17例患者治療前后FIB水平前后相比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療前緩解組與未緩解組間FIB水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后兩組間FIB水平比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 緩解組與未緩解組治療前后FIB水平變化（g/L，x依s）

2.3 緩解組和未緩解組治療前后SF水平比較

緩解組患者治療前后SF水平比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；未緩解組患者治療前后SF水平前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前緩解組與未緩解組間SF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后兩組間SF水平比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 緩解組與未緩解組治療前后SF水平（μg/L，x依s）

2.4 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對噬血細(xì)胞綜合征的診斷價值比較

SF陽性標(biāo)準(zhǔn)為：男＞300 μg/L，女＞120 μg/L；FIB陽性標(biāo)準(zhǔn)為：＜2.0 g/L，聯(lián)合檢測時有一項陽性者即為陽性病例。以健康組為對照，根據(jù)公式計算SF、FIB及SF+FIB對HPS的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。SF和FIB的敏感性分別為82.5%（33/40）和75.0%（30/40），特異性分別為96.7%（29/ 30）和100.0%（30/30），準(zhǔn)確性分別為88.5%（62/70）和85.7%（60/70），陽性預(yù)測值分別為97.1%（33/34）和100.0%（30/30），陰性預(yù)測值分別為80.6%（29/36）和75.0%（30/40），而SF和FIB聯(lián)合檢測的敏感性為95.0%（38/40），特異性為96.7%（29/30），準(zhǔn)確性為95.7%（67/70），陽性預(yù)測值為97.4（38/39），陰性預(yù)測值為93.5（29/31）。聯(lián)合檢測與單項檢測比較，敏感性、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測值均有所提高，經(jīng)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 各指標(biāo)對噬血細(xì)胞綜合征的診斷價值[%（n1/n2）]

3 討論

HPS是一組病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差的臨床綜合征，患者若未能得到及時有效的診治，病死率高[3-4]。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少等，實驗室檢查常出現(xiàn)血清鐵蛋白升高、三酰甘油升高、sCD25水平升高、纖維蛋白原下降、NK細(xì)胞活性下降、肝功能異常、凝血功能異常，骨髓、脾臟、淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等[5-6]現(xiàn)象。HPS按照發(fā)病原因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HPS是一種少見的性染色體或常染色體隱性遺傳病，多在嬰幼兒期發(fā)??；繼發(fā)性HPS可于任何年齡發(fā)病，常繼發(fā)于各種病毒[7]、細(xì)菌、支原體、衣原體等微生物感染、各種腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等自身免疫性疾病[8]、特殊藥物，亦有器官移植后出現(xiàn)HPS的報道。HPS和相關(guān)疾病的病理生理研究都提示，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度激活從而產(chǎn)生大量干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子[9]，TNF可抑制骨髓造血祖細(xì)胞增殖從而致使血細(xì)胞生成減少，同時異常增多的噬血細(xì)胞引起大量吞噬血細(xì)胞后血細(xì)胞破壞，最終導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，IFN、TNF、IL-1、IL-6可導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能損害、高甘油三酯血癥和凝血功能障礙等[10]，從而引發(fā)人體多個器官損害，產(chǎn)生噬血細(xì)胞綜合征的諸多臨床表現(xiàn)。

纖維蛋白原又被稱為凝血因子Ⅰ，是由肝臟合成并分泌的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在血漿所有凝血因子中其濃度最高，它是纖維蛋白的前體，分子量約340 kD，纖維蛋白原還參與體內(nèi)的炎性反應(yīng)、組織損傷以及組織修復(fù)等一系列病理和生理過程，是一種急性時相反應(yīng)蛋白[11]，它的增高是機(jī)體的一種非特異性反應(yīng)，如外傷、血栓性疾病、感染、無菌性炎癥等，繼發(fā)性纖維蛋白原減少的原因是由于纖維蛋白酶的溶解作用所導(dǎo)致，如DIC晚期、纖溶亢進(jìn)等。近年來，許多流行病學(xué)研究[12]表明，纖維蛋白原水平變化不僅與凝血障礙有關(guān)，而且與HPS有關(guān)。細(xì)胞因子IL-1以及被活化的巨噬細(xì)胞均可以激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而增加纖維蛋白原分解，引起低纖維蛋白原血癥，纖維蛋白原在體內(nèi)作為凝血因子Ⅰ，是外源性以及內(nèi)源性凝血途徑的共同終末通路的最主要凝血因子，經(jīng)過活化成為纖維蛋白單體并且聚集成穩(wěn)定的不溶性的纖維蛋白多聚體進(jìn)而參與機(jī)體正常凝血，而HPS患者纖維蛋白原明顯降低，增加了患者的出血傾向，影響患者療效及預(yù)后[13-14]。本研究資料顯示，HPS組患者FIB水平明顯低于正常對照組，緩解組患者和未緩解組患者治療前纖維蛋白原水平無明顯差異，緩解組患者經(jīng)過治療后血漿纖維蛋白原水平明顯高于治療前，而未緩解組患者經(jīng)過治療后纖維蛋白原水平水平顯著低于治療前，因此可以看出血漿纖維蛋白原水平對診斷和評價HPS患者治療效果及預(yù)后有較大臨床意義。

血清鐵蛋白是一種分子量約為450 kD的含鐵蛋白質(zhì)，在體內(nèi)主要分布于骨髓、肝、脾等，也是一種急性時相反應(yīng)蛋白，血清鐵蛋白在國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)中其中一條新增指標(biāo)，是目前被公認(rèn)的與HPS診斷相關(guān)且可以監(jiān)測病情變化的指標(biāo)，體內(nèi)血清鐵蛋白升高可以反映巨噬細(xì)胞活化，外周血中鐵蛋白主要來源于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的主動分泌和或網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的被動釋放，有研究表明HPS患者血清鐵蛋白的水平明顯升高[15]。HPS發(fā)病過程中血清鐵蛋白升高可能是多因素導(dǎo)致：首先，IFN和TNF對骨髓造血起負(fù)的調(diào)控作用，IFN、TNF主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞合成分泌，這些細(xì)胞因子可以介導(dǎo)干細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞的凋亡，TNF還通過在轉(zhuǎn)錄水平抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，使得促紅細(xì)胞生成素受體的表達(dá)降低，從而使紅細(xì)胞系統(tǒng)的分化受抑制，導(dǎo)致HPS患者貧血；其次，有一部分HPS患者為腫瘤相關(guān)性HPS患者，而腫瘤患者多數(shù)存在骨髓造血功能障礙，紅細(xì)胞產(chǎn)生減少，對鐵利用減少，貯存鐵增多，使鐵蛋白含量上升；再次，巨噬細(xì)胞能吞噬紅細(xì)胞并且破壞掉紅細(xì)胞，造成血紅蛋白蓄積而激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，同時轉(zhuǎn)錄因子Nrf2也參與鐵蛋白的代謝，另一方面Fe2+作為血紅蛋白的降解產(chǎn)物亦參與鐵蛋白的合成?？傊?，以上的炎性反應(yīng)使鐵的代謝發(fā)生改變，鐵蛋白未能順利清除，過度的炎性反應(yīng)還導(dǎo)致全身多處組織損傷，使受損組織細(xì)胞中的鐵蛋白釋放到血循環(huán)中，引起血清鐵蛋白升高。本研究結(jié)果顯示，HPS組的SF水平顯著高于對照組，緩解組患者和未緩解組患者治療前血清鐵蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療后兩組患者血清鐵蛋白水平有明顯差異；緩解組患者經(jīng)治療后血清鐵蛋白水平明顯比治療前水平下降，治療前后比較有統(tǒng)計學(xué)意義；而未緩解組患者血清鐵蛋白水平治療后明顯比治療前升高，前后比較也有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義；本組資料中SF診斷HPS的敏感性為82.5%，特異性96.7%，與文獻(xiàn)[16]的報道相近似。這說明血清鐵蛋白水平變化可作為診斷HPS的一條重要指標(biāo)，亦能較好地反映HPS的治療效果，其變化決定于治療過程中患者的過度炎性反應(yīng)是否得到有效控制，疾病緩解者血清鐵蛋白水平下降，而疾病惡化者炎性反應(yīng)則不斷放大，血清鐵蛋白水平不斷升高，與熊梅等[17]、賴冬波等[18]報道一致。

本研究資料顯示，聯(lián)合檢測SF和FIB與單項檢測作比較，聯(lián)合檢測可以得到較高的敏感性、準(zhǔn)確性及陰性預(yù)測值，對于提高HPS的診斷率有重要參考價值。

綜上所述，血清鐵蛋白和血漿纖維蛋白原水平不僅是HPS的診斷指標(biāo)，也是評價其療效的重要指標(biāo)，可動態(tài)監(jiān)測患者的病情變化，從而指導(dǎo)臨床治療。

[1]李碩，王晶石，王旖旎，等.147例噬血細(xì)胞綜合征病因及預(yù)后分析[J].臨床血液學(xué)雜志，2014，27（7）：559-569.

[2]Henter JI，Home A，Arico M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therpeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2007，48（2）：124-131.

[3]李佩章，黃玲莎，王英，等.噬血細(xì)胞綜合征的實驗室診斷及臨床分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（7）：32-35.

[4]劉燕鷹，周姝含，張莉，等.噬血細(xì)胞綜合征77例臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（9）：681-684.

[5]楊洪濤，趙金霞，姚中強(qiáng)，等.臨床病例評析——關(guān)節(jié)炎發(fā)熱噬血細(xì)胞綜合征[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2015，19（5）：323-326.

[6]馮春銳，蔡力生，蔡云，等.血漿置換聯(lián)合化療治療噬血細(xì)胞綜合征五例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（15）：2283-2284.

[7]陳燕麗，陳福雄，鄧長柏，等.EB病毒感染患兒CD163表達(dá)及其臨床意義[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（5）：492-495.

[8]黃文科，王昭.自身免疫病相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征：一個需要我們重視的疾病[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2015，19（5）：289-291.

[9]徐冬青，袁曉軍，安霞，等.兒童噬血細(xì)胞綜合征28例臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J].臨床兒科雜志，2014，32（5）：425-429.

[10]徐智勝，鄭雙利，李原，等.IL-10、IFN-γ對兒童噬血細(xì)胞綜合征的檢測意義[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，45（3）：218-221.

[11]林寧晶，宋玉琴，鄭文，等.淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征27例的臨床特征及生存分析[J].腫瘤，2015，35（2）：197-204.

[12]閆麗娟，王昭.噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性凝血功能障礙的認(rèn)識與研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（2）：142-143.

[13]Chuang HC，Wang JM，Hsieh WC，et al.Up-regulation of activating transcription factor-5 suppresses SAP expression to activate T cells in hemophagocytic syndrome associated with Epstein-Barr virus infection and immune disorders[J].Am J Pathol，2008，173（5）：1397-1405.

[14]徐忠金，謝淑佩，林媛媛，等.噬血細(xì)胞綜合征臨床特征與影響預(yù)后因素分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12，（25）：4910-4912.

[15]王旖旎，王昭，吳林.多中心72例噬血細(xì)胞綜合征診療分析[J].中華血液學(xué)雜志，2009，30（12）：793-798.

[16]吳道香，王昭，王曉琳，等.可溶性白細(xì)胞介素2受體/血清鐵蛋白對診斷淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征的意義[J].白血病·淋巴瘤，2012，21（3）：145-148.

[17]熊梅，吳林，王旖旎，等.血清鐵蛋白在噬血細(xì)胞綜合征治療效果評價中的臨床意義[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（5）：333-337.

[18]賴冬波，王嘉怡，趙玉紅，等.血清學(xué)指標(biāo)對噬血細(xì)胞綜合征患兒死亡預(yù)測價值的臨床研究[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2013，20（2）：144-148.

Clinical significance of serum ferritin and fibrinogen in the diagnosis and evaluation of treatment response in hemophagocytic syndrome

LI Peizhang1WANG Ying1HUANG Lingsha1ZHU Bo1LAO Ming1ZHAO Huiliu1TAN Xiaohong2

1.Department of Laboratory,Institute of Cancer Control and Prevention,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530021,China;2.Department of Hematology,Institute of Cancer Control and Prevention,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530021,China

Objective To investigate the clinical significance of serum ferritin and fibrinogen in the diagnosis and evaluation of treatment response in hemophagocytic syndrome.Methods Serum ferritin(with immunoturbidimetry)and fibrinogen (with clauss)were detected in 40 patients with HPS(HPS group)from January 2008 to October 2014 in Guangxi Cancer Institute,30 healthy people in normal group(control group)were established as control,and the HPS group was divided into remission group(n=23)and non-remission group(n=17)according to the treatment effects.Results The levels of serum ferritin in HPS group[SF:(5163.6±1033.1)μg/L]were significantly higher than in control group[SF:(221.4±96.3)μg/L],and the differences were statistical significance(P＜0.01);remission group[SF:(910.3±326.3)μg/L]were significantly lower than non-remission group[SF:(8412.8±2229.3)μg/L],and the differences were statistical significance(P＜0.01).The levels of fibrinogen in HPS group[FIB:(1.470±0.415)g/L]were significantly lower than control group[FIB:(2.945±0.641)g/L], and the differences were statistical significance(P＜0.01),and non-remission group[FIB:(0.968±0.254)g/L]were significantly lower than remission group[FIB:(2.442±0.463)g/L],and the differences were statistical significance(P＜0.01); the sensibility,veracity,negative predictive value of combined detection were higher than the single test,and the differences were statistical significance(P＜0.05).Conclusion Detection of serum ferritin and fibrinogen will be helpful in the diagnosis and evaluation of the effiancy of treatment in patients with hemophagocytic syndrome.

Hemophagocytic syndrome;Serum ferritin;Fibrinogen

R552

A

1673-7210（2015）11（a）-0131-04

2015-07-31本文編輯：關(guān) 婧）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題（Z2013421）。

李佩章（1970.9-），女，副主任技師；研究方向：腫瘤的實驗室診斷。

王英（1966.7-），女，主任技師；研究方向：腫瘤的實驗室診斷。