張婧，劉玲，呂國義

藥物臨床觀察

預先靜注布托啡諾與地佐辛抑制依托咪酯所致肌陣攣效應的比較

張婧，劉玲，呂國義△

目的比較布托啡諾與地佐辛對依托咪酯所致肌陣攣的抑制作用。方法擬在全身麻醉下行擇期手術(shù)的患者150例，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡40～65歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，將患者隨機分為A、B、C 3組（n= 50），A組預先靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg，B組給予地佐辛0.1 mg/kg，C組給予等量生理鹽水，給藥時間均為30 s，2 min后各組均靜脈注射依托咪酯0.3 mg/kg（1 min注射完畢），即刻開始觀察并記錄每組肌陣攣發(fā)生的次數(shù)及強度，時間均為2 min。同時記錄麻醉誘導前（T0）、給予實驗藥物后2 min（T1）、靜脈注射依托咪酯后2 min（T2）各時點每組患者的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值。并于T0及氣管插管后5 min（T3）測定血鉀濃度。結(jié)果3組發(fā)生肌陣攣的陽性率分別為12%、22%、74%。A、B 2組肌陣攣陽性率及強度較C組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A、B兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T3與T0時比較，無肌陣攣（0級）及發(fā)生1級與2級肌陣攣的患者血鉀濃度無明顯變化（P＞0.05）；發(fā)生嚴重肌陣攣的患者（3級）血鉀濃度明顯升高（P＜0.05）；T0、T1與T2時刻3組患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論預先靜脈注射布托啡諾15 μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg 2 min后均能有效抑制靜脈注射依托咪酯引起的肌陣攣，且二者對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的影響無明顯差異。

布托啡諾；依托咪酯；肌陣攣；受體，阿片樣，κ；地佐辛

依托咪酯是一種短時效非巴比妥類靜脈麻醉藥，對心血管系統(tǒng)影響輕微，廣泛用于麻醉誘導，但其常會引起肌陣攣等不良反應，嚴重者甚至出現(xiàn)抽搐樣癥狀。肌陣攣的發(fā)生時間雖然短暫，但可能導致肌纖維損傷、肌肉疼痛、血鉀升高、眼內(nèi)壓升高等不良后果。研究表明阿片類藥物可以有效抑制依托咪酯引起的肌陣攣，但易導致呼吸抑制［1］。布托啡諾與地佐辛同屬于阿片類藥物，但因是μ受體的部分激動拮抗劑而對呼吸抑制作用較弱。本研究旨在比較布托啡諾與地佐辛抑制依托咪酯靜脈注射后肌陣攣的效果，并探討其可能機制，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。選擇2014年12月—2015年3月天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院擇期全麻手術(shù)的患者150例，年齡40～65歲，性別不限，體質(zhì)指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，無嚴重心血管系統(tǒng)疾病，無神經(jīng)肌肉傳導功能障礙性疾病，無阿片類藥物過敏史，3個月內(nèi)未參與其他藥物試驗，1個月內(nèi)未使用過阿片類藥物，術(shù)前24 h未服用過鎮(zhèn)靜催眠藥物，血鉀濃度在正常范圍內(nèi)。將符合標準的患者按照進入手術(shù)室的時間先后順序依次進行編號，同時按照隨機數(shù)字表法將患者分為A、B、C 3組，每組50例，A組預先靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg，B組給予地佐辛0.1 mg/kg，C組給予等量生理鹽水。每位患者的分組情況分別裝入150個密閉信封中，由不參與實驗給藥的麻醉醫(yī)生保管。

1.2 方法所有患者均不使用術(shù)前藥物，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。開放右前臂外周靜脈，輸注乳酸林格液10 mL/kg。參與給藥的麻醉醫(yī)生對每組所給的實驗藥物并不知情，A、B、C 3組分別從小壺靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg、地佐辛0.1 mg/kg及等量生理鹽水，給藥時間均為30 s，給藥后1 min詢問患者有無頭痛、頭暈、惡心等不適。2 min后靜脈注射依托咪酯脂肪乳注射液0.3 mg/kg（1 min注射完畢），注藥完畢后即刻開始觀察肌陣攣發(fā)生的次數(shù)和強度，用時2 min。之后，給予3 μg/kg枸櫞酸芬太尼和羅庫溴銨0.6 mg/kg，1 min后氣管插管，麻醉維持泵注異丙酚4～12 mg/（kg·h）與瑞芬太尼0.05～0.15μg/（kg·min）。

1.3 觀察指標靜脈注射依托咪酯后觀察各組肌陣攣發(fā)生的次數(shù)和強度（0級：無肌陣攣；1級：輕度，單一肢體短暫的不自主運動，如一個手指或手腕的不自主運動；2級：中度，兩處肢體或肌肉的不自主運動，如面部和腿的不自主運動；3級：重度，兩處以上肢體或肌肉發(fā)生的強直性攣縮，如肢體的快速內(nèi)收、外展）［2］。于麻醉誘導前（T0），給予實驗藥物后2 min（T1），靜脈注射依托咪酯后2 min（T2），記錄各時點每組的MAP、HR、SpO2和BIS值。測定T0及氣管插管后5 min（T3）所有患者靜脈血鉀的濃度。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，2組比較采用配對t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量的比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況3組患者年齡、BMI、性別構(gòu)成比以及ASA分級構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

Tab.1Comparison of clinical data between three groups表1 3組患者一般資料比較（n=50）

2.2 肌陣攣的發(fā)生情況3組中均無患者發(fā)生頭暈、惡心，嘔吐等不良反應。3組患者肌陣攣的發(fā)生率分別為12%、22%、74%。與C組比較，A、B 2組肌陣攣的發(fā)生率和強度明顯降低（P＜0.05），A、B組間差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

Tab.2Comparison of the occurrence and severity of myoclonus between three groups表2 3組患者發(fā)生肌陣攣情況比較（n=50）

2.3 各時點3組患者血流動力學指標、SpO2以及BIS值的比較T0～T2時3組患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 血鉀濃度的變化T3與T0時相比，無肌陣攣發(fā)生的患者（0級）及發(fā)生1級與2級肌陣攣的患者血鉀濃度無明顯變化（P＞0.05）；發(fā)生嚴重肌陣攣的患者（3級）血鉀濃度明顯升高（P＜0.05），見表4。

3 討論

3.1 依托咪酯引起肌陣攣的可能機制依托咪酯因?qū)ρh(huán)、呼吸系統(tǒng)的影響較小，常用于臨床麻醉，但依托咪酯常引起肌陣攣等不良反應，研究表明其發(fā)生率高達50%～80%［2］。本研究結(jié)果顯示對照組靜脈注射依托咪酯前給予等量生理鹽水，引起肌陣攣的發(fā)生率為74%，與之前相關(guān)的文獻報道結(jié)果相符。目前對依托咪酯引起肌陣攣的機制尚未闡明，

可能的機制有：依托咪酯觸發(fā)了驚厥活動［3］；依托咪酯抑制了大腦皮質(zhì)，使其對皮質(zhì)下區(qū)的抑制作用減弱，皮質(zhì)下區(qū)處于相對興奮狀態(tài)，從而誘發(fā)肌陣攣；依托咪酯和腦內(nèi)黑質(zhì)、紋狀體等部位的內(nèi)源性多巴胺共同競爭多巴胺受體，產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而引起類似于內(nèi)源性多巴胺減少的癥狀，出現(xiàn)肌陣攣。此外，患者術(shù)前緊張、焦慮，個別甚至會情緒失控、全身肌肉緊張、顫抖，在一定程度上也可能加重依托咪酯引起的肌陣攣。

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3組各時點血流動力學指標、SpO2及BIS值比較（n=50，）

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3組各時點血流動力學指標、SpO2及BIS值比較（n=50，）

均P＞0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標M A P（m m H g）T 0 T 1 T 2 H R（次/ m i n）S p O2（%）B I S值組別A組B組C組F A組B組C組F A組B組C組F A組B組C組F 8 9 . 9 ± 8 . 7 8 8 . 4 ± 4 . 6 8 7 . 5 ± 8 . 3 1 . 3 3 0 6 7 . 5 ± 6 . 1 7 0 . 2 ± 7 . 8 6 9 . 6 ± 6 . 0 2 . 2 5 3 9 9 . 1 ± 1 . 2 9 8 . 9 ± 1 . 8 9 9 . 5 ± 2 . 0 1 . 7 5 1 9 6 . 2 ± 9 . 8 9 6 . 4 ± 8 . 7 9 6 . 5 ± 8 . 4 0 . 0 1 4 8 6 . 2 ± 7 . 1 8 5 . 0 ± 4 . 3 8 5 . 2 ± 8 . 6 0 . 4 3 0 6 8 . 9 ± 7 . 2 7 0 . 3 ± 6 . 5 6 7 . 0 ± 6 . 7 2 . 9 2 2 9 8 . 4 ± 4 . 0 9 8 . 0 ± 3 . 8 9 9 . 2 ± 3 . 0 1 . 4 1 9 9 5 . 1 ± 9 . 0 9 5 . 5 ± 8 . 6 9 6 . 0 ± 8 . 8 0 . 1 3 1 8 3 . 9 ± 7 . 2 8 2 . 7 ± 3 . 4 8 2 . 2 ± 8 . 7 0 . 8 2 5 6 7 . 6 ± 6 . 7 6 9 . 2 ± 6 . 2 6 9 . 0 ± 7 . 4 0 . 8 2 6 9 9 . 0 ± 2 . 5 9 9 . 5 ± 1 . 5 9 9 . 8 ± 2 . 2 1 . 8 5 5 5 6 . 2 ± 9 . 7 5 5 . 4 ± 9 . 3 5 6 . 0 ± 8 . 7 0 . 1 0 1

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌陣攣患者誘導前與插管后5 min血鉀的變化（mmol/L）

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌陣攣患者誘導前與插管后5 min血鉀的變化（mmol/L）

＊P＜0.05

誘導前（T0）3 . 6 7 ± 0 . 2 0 3 . 7 6 ± 2 . 5 0 3 . 8 3 ± 1 . 0 0 3 . 7 7 ± 0 . 1 6肌陣攣強度0級1級2級3級插管后5 m i n（T3）3 . 7 1 ± 0 . 2 5 3 . 8 6 ± 2 . 0 0 3 . 9 8 ± 2 . 3 0 4 . 2 0 ± 0 . 2 2 t 1 . 2 5 0 0 . 1 6 8 0 . 2 4 7 5 . 4 8 2＊

3.2 阿片類藥物對肌陣攣的抑制作用研究發(fā)現(xiàn)有多種藥物可以抑制依托咪酯引起的肌陣攣，其中阿片類藥物可以有效地抑制肌陣攣的發(fā)生。Isitemiz等［4］發(fā)現(xiàn)在注射依托咪酯前2 min給予芬太尼1 μg/kg，肌陣攣的發(fā)生率為40%。Kelsaka等［1］發(fā)現(xiàn)預先注射瑞芬太尼1μg/kg可以使依托咪酯肌陣攣發(fā)生率降低至7%。Hueter等［5］研究表明預先靜注舒芬太尼0.3μg/kg可以完全抑制依托咪酯所致肌陣攣的發(fā)生。然而以上研究都出現(xiàn)了不同程度的不良反應，包括胸壁肌肉僵直、心動過緩及呼吸抑制。

3.3 布托啡諾對肌陣攣的抑制作用布托啡諾是一種混合型阿片受體激動拮抗藥，主要激動κ受體，對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，從而對呼吸的抑制作用較弱。Manocha等［6］研究發(fā)現(xiàn)，布托啡諾有抗鼠電擊痙攣作用，而κ受體拮抗劑可以抵消這一作用，表明κ受體激動劑可以抗電擊痙攣。另有研究表明，κ受體在抗驚厥中發(fā)揮重要作用［7］。如上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，預先靜注布托啡諾組與等量生理鹽水組比較，靜脈注射依托咪酯后肌陣攣的發(fā)生率明顯降低，同時發(fā)生肌陣攣的強度也明顯減弱，提示預先靜脈注射布托啡諾可以有效地預防依托咪酯引起的肌陣攣，并且該機制與κ受體有關(guān)。

3.4 地佐辛對肌陣攣的抑制作用地佐辛同樣是一種混合型阿片受體激動拮抗劑，對μ受體具有部分激動和拮抗作用，因而對呼吸抑制有“封頂效應”。本研究發(fā)現(xiàn)預先靜脈注射地佐辛組與等量生理鹽水組比較，推注依托咪酯后出現(xiàn)肌陣攣的發(fā)生率降低，表明地佐辛能夠抑制依托咪酯引起的肌陣攣。而地佐辛之前一直被認為是κ受體的激動劑，但是最新的研究表明地佐辛是κ受體的拮抗劑［8］。Liu等［9］研究也進一步證實了這一觀點。由此推測地佐辛可能通過其他機制抑制了依托咪酯所致的肌陣攣。

綜上所述，嚴重肌陣攣可導致患者血鉀濃度明顯增高，肌纖維受損、肌肉疼痛、眼內(nèi)壓升高等。因此，在使用依托咪酯進行麻醉誘導時應避免肌陣攣的發(fā)生。誘導前預先靜脈注射布托啡諾15μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg均能有效地抑制依托咪酯引起的肌陣攣，兩組患者均未發(fā)生頭暈、惡心、嘔吐等不良反應，且兩種藥物對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響無差異。因此，在使用依托咪酯進行全麻誘導前，可以預先靜脈注射布托啡諾15μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg來抑制肌陣攣的發(fā)生。

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（2015-05-01收稿 2015-06-30修回）

（本文編輯 李鵬）

Comparison of the effects of intravenous pre-treatment of Butorphanol and Dezocine on prevention of Etomidate-induced myoclonus

ZHANG Jing，LIU Ling，LYU Guoyi△
Department of Anesthesiology，Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China△

ObjectiveTo compare the inhibitory effects of Butorphanol and Dezocine on Etomidate-induced myoclonus.MethodsA total of 150 patients with ASA physical statusⅠorⅡ，aged 40-65 yr，with body mass index（BMI）of 20-25 kg/m2，scheduled for elective operations under general anesthesia，were included in this study.Patients were randomly allocated into three groups（A，B and C）with 50 patients in each group.Group A was given intravenous Butorphanol 15μg/kg for 30 s，group B was given Dezocine 0.1 mg/kg and group C was given equal volume of saline.After 2 min，etomidate 0.3 mg/kg was administrated to three groups.The occurrence and severity of myoclonus were recorded for 2 min after administration of Etomidate.The mean arterial pressure（MAP），heart rate（HR），pulse oxygen saturation（SpO2）and Bispectral index（BIS）were recorded at the time points before induction（T0），2 min after the experimental drug treatment（T1），and 2 min after Etomidate treatment（T2）.At the same time，the concentration of serum potassium was determined at T0and 5 min after endotracheal intubation（T3）respectively.ResultsThe positive incidences of myoclonus were 12%in group A，22%in group B and 74%in group C，respectively.Compared with group C，the positive incidence rates of myoclonus and myoclonus scales were significantly lower in group A and group B（P＜0.05），but no significant difference between group A and group B（P＞0.05）. Compared with T0，there was no significant difference in the potassium concentration between patients without myoclonus（grade 0）and patients with myoclonus（grade 1 and grade 2）at T3（P＞0.05）.There was a significant increase in potassium concentration in patients with grade 3（P＜0.05）.There were no significant differences in MAP，HR，SpO2and BIS values at T0，T1and T2between three groups of patients（P＞0.05）.ConclusionPre-treatment of Butorphanol（15 μg/kg）or Dezocine（0.1 mg/kg）can reduce the Etomidate-induced myoclonus.At the same time，both therapies show no different effects on circulation and respiration system.

Butorphanol；Etomidate；myoclonus；receptors，opioid，kappa；Dezocine

R614

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.028

62-267.

10.12659/MSM.889833.

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院麻醉科（郵編300211）

張婧（1989），女，碩士在讀，主要從事臨床麻醉研究

△通訊作者E-mail：lvguoyiys@126.com