朱俊泰，劉宗英，李卓榮

抗耐藥菌藥物研究進(jìn)展

朱俊泰，劉宗英，李卓榮

抗生素的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的突破之一。但是隨著抗生素的廣泛使用，一些菌株如革蘭陽性菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、革蘭陰性菌中的耐萬古霉素腸球菌（VRE）、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌開始出現(xiàn)多藥耐藥性（MDR），甚至極高耐藥性（XDR）和完全耐藥性（TDR），給臨床治療造成嚴(yán)重困難［1-3］。我們對(duì)細(xì)菌感染的治療選擇范圍也越來越小，臨床醫(yī)生甚至需要使用那些毒性比較大、臨床數(shù)據(jù)不完善的老藥，比如多黏菌素［4］。世界衛(wèi)生組織 2014年4月發(fā)布報(bào)告稱，抗生素耐藥性細(xì)菌正蔓延至全球各地，全世界正進(jìn)入一個(gè)后抗生素時(shí)代，如不采取措施，目前可治愈的感染性疾病和小的創(chuàng)傷將來可能會(huì)導(dǎo)致死亡［5］。因此，研究并發(fā)現(xiàn)新的抗耐藥菌藥物已經(jīng)勢(shì)在必行。

細(xì)菌接觸抗菌藥物可發(fā)生變異而獲得耐藥性，其機(jī)制主要有 6種：①作用靶點(diǎn)變異，不應(yīng)答藥物；②外膜通透性改變，阻斷藥物進(jìn)入；③細(xì)菌產(chǎn)生某種或某些酶，破壞某種或某類結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，使抗生素失活；④增加生化中間體的生成，與抗生素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合作用靶點(diǎn)；⑤激活外排體系，加速泵出進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物；⑥使激活抗生素活性的酶缺失，使抗生素失活［6］。為控制耐藥菌感染，研制抗耐藥菌藥物采用的策略主要有 4種：①篩選具有新作用機(jī)制或新作用靶點(diǎn)、新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥；②在作用機(jī)制、耐藥機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系等研究的指導(dǎo)下，修飾現(xiàn)有抗生素與抗菌藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)；③尋找增強(qiáng)與保護(hù)抗菌藥物性能和探索提高機(jī)體防御功能與減少微生物病原性的物質(zhì)；④探索控制與清除耐藥性基因的物質(zhì)［7］?，F(xiàn)將近年來研發(fā)的一系列新型藥物以及有關(guān)抗耐藥菌藥物研究進(jìn)展概述如下。

圖1 β-內(nèi)酰胺類抗生素

1 β-內(nèi)酰胺類抗生素

頭孢洛林（teflaro）（圖 1）是第五代頭孢菌素類抗生素，于 2012年 10月上市，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）、急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI），對(duì) MRSA具有明顯的活性。III期臨床實(shí)驗(yàn)證明，頭孢洛林對(duì) CABP的活性相當(dāng)于對(duì)照藥頭孢曲松鈉，對(duì)復(fù)雜皮膚感染的治療作用跟萬古霉素與氨曲南聯(lián)合用藥的治療作用相當(dāng)［8］。

頭孢吡普（ceftobiprole，BAI 9141）也是第五代頭孢菌素類抗生素，對(duì)包括 MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）、PRSP和氨芐西林敏感腸球菌（ASE）均具有較強(qiáng)的抗菌活性；與青霉素結(jié)合蛋白 2a具有極強(qiáng)的結(jié)合力，其對(duì) MRSA的最低抑菌濃度（MIC）不受該菌對(duì)苯唑西林、頭孢西丁或萬古霉素敏感或耐藥的影響，也不受具有青霉素結(jié)合蛋白（SCCmec）的細(xì)菌的影響。在治療社區(qū)獲得性MRSA的臨床前研究中，頭孢吡普對(duì)該菌的 MIC明顯低于萬古霉素［9］。

阿維巴坦（avibactam，NXL 104）由 Novexel公司發(fā)現(xiàn)，是一類廣譜 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì) KPC酶家族具有活性。經(jīng)過聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶和阿維巴坦合用對(duì)假單胞菌有效，頭孢洛林與阿維巴坦合用具有包括 MRSA在內(nèi)的較廣的抗菌譜［10］。

2 噁唑烷酮類抗生素

利奈唑胺（linezolid）（圖 2）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗生素。2000年 4月首次在美國上市，具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征，對(duì)MRSA、MSSA、VRE、VSE、PSSP、PRSP均表現(xiàn)出良好的抗菌作用，對(duì)厭氧菌亦具有抗菌活性。臨床用于治療由 MRSA引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由 VRE、PRSP引起的菌血癥等［11］。在涉及 5000余名患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，利奈唑胺對(duì) MRSA相關(guān)的感染在臨床治療方面優(yōu)于萬古霉素［12］。

泰地唑利（tedizolid）是對(duì)利奈唑胺修飾后得到的新型噁唑烷酮類化合物，泰地唑利對(duì)葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的 MIC均低于利奈唑胺，甚至對(duì)利奈唑胺耐受的菌株也具有活性。在濃度低于 4 μg/ml的情況下，泰地唑利對(duì)接近80% 的耐利奈唑胺的菌株表現(xiàn)出抑制作用［13］。泰地唑利對(duì)具有氯霉素和氟苯尼考耐受基因的 MRSA菌株仍具有活性［14］。

由輝瑞公司研發(fā)的 sutezolid對(duì)結(jié)核分枝桿菌的活性明顯優(yōu)于利奈唑胺［15］，臨床研究發(fā)現(xiàn)，sutezolid應(yīng)用于結(jié)核病患者具有良好的安全性和耐受性［16］。AZD 5847是阿斯利康公司研制的首個(gè)結(jié)核病候選藥物［17］，已經(jīng)進(jìn)入 I期臨床研究，其生物利用度與劑量成反比［18］。

圖2 噁唑烷酮類抗生素

圖3 糖肽類抗生素

3 糖肽類抗生素

替拉萬星（telavancin）（圖 3）是萬古霉素的衍生物，用于治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染，對(duì)各種革蘭陽性球菌具有抗菌作用，如金黃色葡萄球菌（包括 VRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌（包括 VRE）、溶血性鏈球菌等。替拉萬星屬于濃度依賴性抗菌藥物。試驗(yàn)表明，替拉萬星對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎的治愈率達(dá)到 58.9%，與萬古霉素相當(dāng)［19］。

奧利萬星（oritavancin）于 2014年 8月經(jīng) FDA批準(zhǔn)用于治療革蘭陽性菌的皮膚感染，對(duì) VRE和 VRSA具有活性，而且具有半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，體內(nèi)活性可以持續(xù) 24 h［20］。

4 四環(huán)素類抗生素

替加環(huán)素（tigecycline）（圖 4）是一個(gè)廣譜四環(huán)素類抗菌藥物，于 2005年 6月批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染，能夠抑制細(xì)菌的外排泵作用，破壞細(xì)菌對(duì)核糖體的保護(hù)作用［21-22］，克服許多已知四環(huán)素耐藥性問題。替加環(huán)素不僅對(duì) MRSA和 MRSE有活性，對(duì)肺炎鏈球菌也有特殊療效［23］；替加環(huán)素還具有適度的抗革蘭陰性菌活性，對(duì)耐亞胺培南的鮑曼不動(dòng)桿菌亦具有活性。另有報(bào)道稱該藥對(duì)耐萬古霉素和利奈唑胺的腸球菌具有一定活性［24］。

奧瑪環(huán)素（omadacycline）是新一代抗多重耐藥菌感染的藥物，具有與替加環(huán)素相近的抗菌譜，與替加環(huán)素不同的是奧瑪環(huán)素可以口服。TP-434由 Tetraphase Pharmaceuticals公司研制，具有和奧瑪環(huán)素相似的抗菌作用［25］。

圖4 四環(huán)素類抗生素

圖5 喹諾酮類抗生素

5 喹諾酮類抗生素

西他沙星（sitafloxacin）（圖 5）由 Daiichi Sankyo公司開發(fā)，于 2008年在日本上市，臨床應(yīng)用其水合物治療嚴(yán)重難治的感染性疾病，屬于超廣譜氟喹諾酮類藥物。西他沙星對(duì)革蘭陽性、陰性和厭氧菌都具有抗菌活性，對(duì)氟喹諾酮類耐藥菌株如 MRSA、PRSP、VRE等也具有抗菌作用；西他沙星的抗厭氧菌作用與亞胺培南、甲硝唑相當(dāng)［26］。

德拉沙星（delafloxacin）正處于 II期臨床研究階段。德拉沙星對(duì)包括 MRSA在內(nèi)的金黃色葡萄球菌有活性。與其他喹諾酮類化合物相比，德拉沙星在酸性條件下能保持其活性，因此可以在皮膚、泌尿等器官內(nèi)發(fā)揮作用［27］；有報(bào)道稱德拉沙星對(duì) MRSA菌株有活性且不易產(chǎn)生耐藥［28］。

奈諾沙星（nemonoxacin）是一類新型廣譜的無氟喹諾酮類藥物，正處于 III期臨床研究階段，用于治療社區(qū)獲得性肺炎，對(duì) MSSA、MSSE、MRSE、肺炎鏈球菌的活性優(yōu)于左氧氟沙星，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥的 MRSA、左氧氟沙星耐藥的葡萄球菌和肺炎鏈球菌和 VRE表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗菌活性［29-30］，而且奈諾沙星半衰期較長(zhǎng)，每日只需服用一次［31］。

6 酮內(nèi)酯類抗生素

泰利霉素（telithromycin）（圖 6）是半合成大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素 B（MLSB）家族中的第一個(gè)抗菌藥物，屬酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。自從 FDA報(bào)道泰利霉素有嚴(yán)重肝損害的不良反應(yīng)，其應(yīng)用受到嚴(yán)格限制［32］。

生度米星（semduramicin）具有與泰利霉素類似的抗菌特點(diǎn)，對(duì)各種呼吸道感染病原體具有強(qiáng)大抗菌活性，特別是對(duì)鏈球菌抗菌作用突出，0.5 μg/ml可抑制 90%以上的各種肺炎鏈球菌與化膿性鏈球菌，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株和部分耐泰利霉素的鏈球菌也具有抗菌作用；治療社區(qū)獲得性肺炎與慢性支氣管炎急性發(fā)作的有效率分別為 82%～96%與84%～90%，迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損害作用［33］。

喹紅霉素（cethromycin）和 solithromycin是兩個(gè)正在開發(fā)的新型酮內(nèi)酯類藥物，其中喹紅霉素被 FDA批準(zhǔn)作為治療炭疽和鼠疫的孤兒藥。這兩個(gè)藥物對(duì)革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌有效，在 III期臨床試驗(yàn)中對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的活性與克拉霉素相當(dāng)［34］，solithromycin的體外活性表明它可能對(duì)皮膚、軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎有療效［35］。

圖6 酮內(nèi)酯類抗生素

7 其他類型的抗菌藥物

7.1 外排泵抑制劑

細(xì)菌的外排泵可以使藥物從細(xì)菌內(nèi)排出，大大降低抗菌藥物的治療效果，其中 RND家族（resistance-nodulationdivision）是抑制細(xì)菌外排泵最有希望的靶點(diǎn)之一，這個(gè)家族中有 14個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)被確定并即將應(yīng)用于臨床，一些針對(duì)該靶點(diǎn)的抑制外排泵的化合物正在被研制，其中 MP 601205［36］（圖 7）正在進(jìn)行囊性纖維化患者的 I期臨床研究，但由于藥物耐受性相關(guān)問題并未進(jìn)一步開發(fā)。MC 207110［37］與左氧氟沙星合用能增強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌的治療效果。通過外排泵抑制劑與抗生素結(jié)合來克服細(xì)菌的耐藥性將是未來抗生素發(fā)展的一個(gè)重要方向。

7.2 金屬納米顆粒

近來發(fā)現(xiàn)，金屬納米顆粒如金、銀、氧化鎂等具有潛在克服抗生素耐藥問題的能力。研究表明金屬納米粒子抗菌作用機(jī)制有兩個(gè)：一是通過影響膜電位的交替來減少細(xì)菌內(nèi)ATP水平或抑制 ATP合成酶的活性；二是通過抑制核糖體tRNA亞基來阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。金屬納米粒子作為抗菌劑治療耐藥菌具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：首先，具有較大表面積的金屬納米粒子與細(xì)菌接觸的方式將會(huì)在新的機(jī)械、化學(xué)、光電學(xué)等層面下進(jìn)行，可以提高與細(xì)菌的接觸范圍，增加抗菌藥物的敏感性，降低細(xì)菌的耐藥性［38］；第二，相比于其他藥物而言，金屬納米粒子本身不易產(chǎn)生耐藥性［39-40］。有實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)合有多克隆抗體的金納米粒子能有效地殺滅銅綠假單胞菌［41］；萬古霉素結(jié)合的金納米粒子能成功殺滅鮑曼不動(dòng)桿菌，以及包括 MASA、VRE在內(nèi)的耐藥細(xì)菌［42］。銀納米粒子也對(duì)銅綠假單胞菌、氨芐西林耐藥的大腸桿菌、紅霉素耐藥的鏈球菌具有潛在的活性。然而，金屬納米粒子有潛在的細(xì)胞毒積累等缺點(diǎn)，其能否作為抗菌劑用于臨床需要進(jìn)一步研究［43］。

圖7 外排泵抑制劑

8 結(jié)語

細(xì)菌的耐藥問題日益嚴(yán)重，人們?cè)诳鼓退幘幬锏难邪l(fā)過程中，一方面需要根據(jù)藥物的作用機(jī)制及其相關(guān)的耐藥機(jī)制進(jìn)行抗菌藥研發(fā)，另一方面還需要研究潛在的細(xì)菌耐藥機(jī)制，開發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)和新作用機(jī)制的新型抗菌藥物。隨著基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步、更多篩選模型的建立以及抗微生物新靶位的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，新藥的研發(fā)將會(huì)取得更大的成果。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.02.013

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劉宗英，Email：zongyingliu@263.net；李卓榮， Email：l-z-r@263.net

2014-11-13