施湘君，譚凡凡

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,浙江杭州310014)

醫(yī)藥化工

米索前列醇中間體環(huán)戊烯酮的合成工藝研究進(jìn)展

施湘君，譚凡凡

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,浙江杭州310014)

環(huán)戊烯酮是合成米索前列醇及其他一些前列腺素藥物的關(guān)鍵中間體，對(duì)其合成工藝的研究具有重要的意義。本文從不同的起始原料出發(fā)概述了環(huán)戊烯酮的合成方法。

環(huán)戊烯酮；米索前列醇；中間體；前列腺素

0 引言

米索前列醇(misoprostol)是一種合成前列腺素E1類似物，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)作為因服用非甾體類抗炎藥物所引起的胃潰瘍的預(yù)防藥物，與米非司酮合用可以終止早期妊娠，其被FDA評(píng)定為1A最優(yōu)先考慮的唯一藥物[1]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和對(duì)米索前列醇的逆合成分析可知環(huán)戊烯酮是合成米索前列醇的關(guān)鍵中間體。因此，對(duì)環(huán)戊烯酮合成工藝的研究具有十分重要的意義。下面以不同的起始原料為分類依據(jù)，介紹了環(huán)戊烯酮的合成工藝研究進(jìn)展。

1 以壬二酸單甲酯為起始原料

這條路線是Collins小組最早研究的米索前列醇重要中間體環(huán)戊烯酮的合成方法。該方法以壬二酸單甲酯[2]為起始原料，與二咪唑亞砜反應(yīng)，生成咪唑的?；铮撐镔|(zhì)具有很強(qiáng)的?；钚?，和丙二酸單甲酯反應(yīng)后，再酸化脫羧生成2-[8-(甲氧基羰基)辛酰基]乙酸甲酯，接著經(jīng)水解脫羧生成8-氧代癸酸，并且和草酸二甲酯環(huán)合再脫羧生成3位取代的環(huán)戊三酮，然后選擇性氫化其中的一個(gè)羰基為羥基，經(jīng)過和丙酮縮醛反應(yīng)后再還原生成環(huán)戊烯酮。該方法路線復(fù)雜，操作困難，有些產(chǎn)物的純化需要經(jīng)過層析操作，總收率極低。

2 以環(huán)戊二烯為起始原料

Sih C J，等在研究米索前列醇的合成路線時(shí)，開發(fā)了以環(huán)戊二烯[3]為起始原料的合成環(huán)戊烯酮的方法。首先使用甲基鋰作為去質(zhì)子試劑，然后與7-溴庚酸乙酯在室溫下發(fā)生烷基化反應(yīng)生成1-庚酸乙酯取代的環(huán)戊二烯；接著經(jīng)雙氧水和NaClO的氧化作用生成環(huán)戊烯酮和中間體1，且比例為1:4，此時(shí)環(huán)戊烯酮的收率約為20%；這兩種物質(zhì)在Jones氧化試劑的作用下生成化合物2，再經(jīng)鋁還原試劑得到環(huán)戊烯酮和化合物1，此時(shí)環(huán)戊烯酮和中間體1的比例變?yōu)?:1。此時(shí)，環(huán)戊烯酮的收率有所提高。該方法路線短，起始原料便宜，不足之處就是環(huán)戊烯酮的選擇性較差，總收率較低。

3 以3,5-二羥基環(huán)戊烯為起始原料

該路線以3,5-二羥基環(huán)戊烯[4]為起始原料，在生物催化劑SP-435和乙酸異丙烯酯的作用下發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，接著經(jīng)過羥基保護(hù)，脫酰基和氧化等反應(yīng)，得到C-2位無取代的環(huán)戊烯酮，然后發(fā)生C-2位的碘代反應(yīng)，得到化合物3；再與庚酸甲酯硼化物發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到羥基保護(hù)的環(huán)戊烯酮，這一步收率約為70%～80%。該反應(yīng)起始原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，且使用生物催化劑不易操作，反應(yīng)總收率很低。因此，限制了該方法的工業(yè)化生產(chǎn)。

4 以辛二酸為起始原料

這條路線以辛二酸[5]為起始原料，首先發(fā)生酯化反應(yīng)定量生成辛二酸二甲酯，接著在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸單甲酯，此時(shí)收率為85%。然后與呋喃發(fā)生傅克反應(yīng)，得到呋喃酮酯，再經(jīng)NaBH4還原，然后通過分子內(nèi)重排得到消旋的環(huán)戊烯酮。該方法路線較短，所使用的原料便宜易得，但合成過程中用到生物酶，條件不易控制。

5 以環(huán)辛酮為起始原料

Naora H[6]首次報(bào)道了以環(huán)辛酮為起始原料合成環(huán)戊烯酮的方法。環(huán)辛酮經(jīng)過兩步反應(yīng)得到中間體4，4可經(jīng)過一系列反應(yīng)最終生成目標(biāo)產(chǎn)物環(huán)戊烯酮。該方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)中得到的一系列中間體同時(shí)也是合成相應(yīng)前列腺素的中間體，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。但該方法步驟較多，反應(yīng)總收率較低，只適合于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)使用。

6 結(jié)論

環(huán)戊烯酮是合成米索前列醇和其他一些前列腺素藥物的關(guān)鍵中間體。因此，對(duì)其合成工藝的研究備受關(guān)注。

綜上所述，目前合成環(huán)戊烯酮的方法較少，所用到的起始原料主要有壬二酸單甲酯，環(huán)戊二烯，辛二酸和環(huán)辛酮。工業(yè)上采用較多的是以壬二酸單甲酯為起始原料合成，但該方法反應(yīng)步驟較多，操作復(fù)雜且收率很低。其他方法也存在相應(yīng)的缺點(diǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。所以目前開發(fā)一條路線較短、操作簡(jiǎn)單、原料價(jià)廉易得的環(huán)戊烯酮合成工藝路線是亟待解決的問題。

[1]李樹備.米索前列醇的簡(jiǎn)介[J].藥學(xué)情報(bào)通訊,1989,7 (4)：29.

[2]Collins P W,Dajani E Z.Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxy-prostaglandin E analogues[J].J.Med.Chem.,1977,20(9):1152-1159.

[3]Sih C J,Salomon R G.Stereo specific total synthesis of prostaglandins via reaction ofα-alkylcyclo-pentenones with organocuprates[J].J.Am.Chem.Soc,1975,97(4): 857-865.

[4]Johnson C R,Braun M P.A two-step,three-component synthesis of PGE1:utilization ofα-iodoenones in Pd(0)-catalyzed cross-couplings of organoboranes[J].J.Am. Chem.Soc,1993,115(23):11014-11015.

[5]Nomen M,Spur B W.An efficient asymmetric synthesis ofprostaglandin E1[J].Eur.J.Org.Chem,1999,2655-2662.

[6]Naora H.A new method of synthesizing 7-(2-hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)heptanoicacid and related com pounds[J].Bull.Chem.Soc.Jpn.,1988,61（7）:2401-2404.

Synthesis Progress on the Intermediate Cyclopentenone of Misoprostol

SHIXiang-jun,TAN Fan-fan
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equimentof Ministry of Education, College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Cyclopentenone is the key intermediate of misoprostol and other prostaglandins.It is of great importance to study the synthesis technology of it.In this paper,we summarize some synthetic methods of cyclopentenone derivatives from different starting materials.

cyclopentenone;misoprostol;intermediate;prostaglandin

1006-4184（2015）1-0005-03

光明院氣體測(cè)試設(shè)備獲嘉獎(jiǎng)

2014-05-07

施湘君(1979-)，女，副研究員，在讀博士，主要從事藥物中間體合成。E-mail：shixj@zjut.edu.cn。

中昊光明化工研究設(shè)計(jì)院有限公司申報(bào)的氣體分析--總量與成分解析一體機(jī)技術(shù)研究及設(shè)備研制項(xiàng)目，日前榮獲中國化工集團(tuán)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)。該項(xiàng)目是在氣相色譜分析技術(shù)基礎(chǔ)上，利用檢測(cè)器的選擇性響應(yīng)特性，通過創(chuàng)新的分析流程設(shè)計(jì)和物理化學(xué)反應(yīng)應(yīng)用，在一臺(tái)設(shè)備上同時(shí)完成對(duì)氣體產(chǎn)品中特定元素（類型）痕量級(jí)雜質(zhì)總量的測(cè)定和雜質(zhì)組成成分解析兩項(xiàng)測(cè)試工作。該技術(shù)所形成的一體機(jī)設(shè)備，監(jiān)測(cè)范圍大、數(shù)據(jù)輸出及時(shí)、操作簡(jiǎn)便、造價(jià)低廉，為氣體產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了一種高的投入產(chǎn)出比選擇，在氣體生產(chǎn)及應(yīng)用領(lǐng)域有著廣闊的市場(chǎng)，對(duì)提高我國氣體產(chǎn)品整體質(zhì)量水平起到了推動(dòng)作用。

（來源：http://www.ccin.com.cn/ccin/news/2015/01/13/311757.shtml）