王群方，錢馬駿，王曉輝，馬志洪，伍飛舉

（貝達藥業(yè)股份有限公司，浙江杭州311100）

醫(yī)藥化工

鹽酸埃克替尼關(guān)鍵中間體的合成工藝改進

王群方，錢馬駿，王曉輝，馬志洪，伍飛舉

（貝達藥業(yè)股份有限公司，浙江杭州311100）

4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4是鹽酸?？颂婺岷铣芍械囊环N重要中間體。本文對其合成工藝進行改進，選擇N，N—二甲基甲酰胺（DMF）為催化劑，三氯氧磷為氯化劑，確定適當(dāng)?shù)呐浔?，使反?yīng)收率提高至86%。

鹽酸?？颂婺幔豢鼓[瘤；中間體；合成

鹽酸?？颂婺幔↖cotinib Hydrochloride）化學(xué)名為4-〔（3-乙炔基苯基）氨基〕-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4鹽酸鹽，商品名為凱美納。它是我國知名藥企貝達藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)、全新分子實體的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤藥物。鹽酸?？颂婺嵩诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機理、療效等方面與吉非替尼和厄洛替尼類似，但其具有更好的安全性，是治療非小細胞癌有效低毒的靶向藥[1-2]，于2011年8月在國內(nèi)上市。

鹽酸?？颂婺岬暮铣陕肪€如圖1所示。在其合成中4-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4（1）（其他化學(xué)名稱簡化如圖1所示）是鹽酸?？颂婺岷铣傻年P(guān)鍵中間體，它的好壞直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。文獻以4-喹唑啉酮并〔6.7-6〕-12-冠-4（2）與氯化劑三氯氧磷反應(yīng)，投料摩爾比為1:17.32，反應(yīng)得（1）[3]。雖然通過該合成路線收率達到了77%，但在合成中使了用大量的三氯氧磷，而三氯氧磷為劇毒品，操作很不安全，也使后處理極為復(fù)雜。為此，本文針對氯化劑使用、催化劑選擇進行探討，選擇適當(dāng)?shù)呐浔龋ㄟ^工藝研究，氯化劑的使用量大幅減少，提高（1）的收率達86%，既節(jié)約了成本，也使生產(chǎn)過程更加安全環(huán)保。

圖1 鹽酸?？颂婺岷铣陕肪€

1 實驗部分

將200 g（0.677 mol）2，適量的氯化劑、5900 g氯仿、74 g N、N—二甲基甲酸胺（DMF）依次投入10 L反應(yīng)瓶中，攪拌、加熱、回流，待反應(yīng)溶液澄清后，取液體，利用高效液相色譜（HPLC）檢測。反應(yīng)液中2完全反應(yīng)后，將殘余物冷卻、減壓蒸干、加1050 g氯仿溶解，倒入1200 g-15℃氯化鈉溶液中，攪拌20 min。分液，水相用1050 g×2氯仿萃取，合并有機相、用13%氫氧化鈉調(diào)pH至8～9，控制溫度在30℃以下，分液，有機相用1200 g飽和氯化鈉溶液洗滌，300 g無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液減壓蒸干，殘余物加2000 g丙酮，過濾，烘干，得182.9 g白色結(jié)晶性粉末。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的選擇

以氯仿為溶劑，三氯氧磷為氯化劑，選用不同的催化劑，研究其對反應(yīng)的收率影響，結(jié)果如表1所示。

表1 不同催化劑對反應(yīng)的影響

從表1可知，四種催化劑中，DMAC在較長的反應(yīng)時間內(nèi)，產(chǎn)品收率最低，不可作為該反應(yīng)的催化劑。其他三種反應(yīng)時間大致相當(dāng)，產(chǎn)物的質(zhì)量和收率以DMF為最優(yōu)，故選擇DMF為本反應(yīng)的催化劑。

2.2 氯化劑的選擇

以氯仿為溶劑，DMF為催化劑，2與氯化劑的摩爾比為1:5，分別選擇三氯氧磷、氯化亞砜、乙酰氯為氯化劑，研究不同的氯化劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 不同氯化劑對反應(yīng)的影響

從表2可知，氯化劑不同，達到相同產(chǎn)率，其反應(yīng)時間有所變化。三氯氧磷所需時間最短為3.1 h，乙酰氯為4.0 h，而1的質(zhì)量和收率上下浮動不大，三種氯化劑均是1合成時的合適原料。

2.3 氯化劑的用量

以氯仿為溶劑，DMF、三氯氧磷為氯化劑，調(diào)整2與三氯氧磷的物質(zhì)的量比，研究其對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 氯化劑用量對反應(yīng)的影響

從表3可知，當(dāng)2與氯化劑的物質(zhì)的量比低于1:4時，產(chǎn)品質(zhì)量顯著下降，達不到要求；當(dāng)物質(zhì)的量比高于1:4時，反應(yīng)時間有所縮短，但不會顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，所以選定物質(zhì)的量比1:4為最佳用量。

3 結(jié)論

本文對鹽酸?？颂婺彡P(guān)鍵中間體4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4的合成工藝進行了優(yōu)化。首先對催化劑進行篩選，選擇了DMF作為反應(yīng)催化劑；然后對氯化劑及用量進行研究，通過調(diào)整氯化劑的用量和工藝改進，使產(chǎn)品的收率達到86%，為降低鹽酸?？颂婺嵩纤幧a(chǎn)成本，增加生產(chǎn)效益，提供了切實可行的方法。

[1]譚芬來，張力，趙瓊，等.國家一類新藥鹽酸?？颂婺岬乃幚砼c臨床評價[J]，中國新藥雜志，2009，18（18）：1691-1693.

[2]陳建華，羅永忠，王文，等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖毎伟笃谂R床試驗[J]，腫瘤藥學(xué)2011，1（5）：441-443.

[3]王印祥，丁列明，譚芬來，等.?？颂婺猁}酸鹽晶型、藥物組合物和用途：CN，103254204A[P].2013-08-21.

Improved the Synthetic Crafts of the Key Intermediate for Icotinib Hydrochloride

WANG Qun-fang，QIAN Ma-jun，WANG Xiao-hui，MA Zhi-hong，WU Fei-ju
（Betta Pharmaceuticals Co.Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 311100,China）

4-chloro-quinazoline〔6.7-6〕-12-crown-4 is a key intermediate in the synthesis of icotinib hydrochloride.In this reported,its synthetic crafts had been improved.In this synthesis process,N，N-dimethylformamide(DMF)was selected as catalyst and the phosphorus oxychloride was selected as chlorinating agent.The appropriate ratio was determined and the reaction yield was improved to 86%.

icotinib hydrochloride；antitumor；intermediate；synthesis

1006-4184（2015）1-0008-03

2014-09-10

王群方（1966-），男，工程師，從事化學(xué)制藥研究生產(chǎn)。E-mail:cpb8058@163.com。