嚴(yán)家慶

（江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司，江蘇南通226532）

EXP-3174的一種合成方法

嚴(yán)家慶

（江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司，江蘇南通226532）

以洛沙坦為原料，用PDC和堿性高錳酸鉀水溶液作氧化劑，經(jīng)過(guò)兩步氧化制得EXP-3174。中間體5-醛基洛沙坦不需要提純，粗品經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單純化，即可得到純度為99.5%的EXP-3174產(chǎn)品，收率為70%。與文獻(xiàn)合成方法相比，克服了一步氧化的雜質(zhì)多、收率低、不易純化的缺點(diǎn)。

洛沙坦；氧化；EXP-3174

EXP-3174化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-［2'-（1H-四氮唑-5-基）-1，1'-聯(lián)苯基-甲基］咪唑-5-羧酸，是一種非肽類血管緊張素II（AngII）受體抗拮抗劑，能選擇性與AT1結(jié)合，阻斷AngII的作用，產(chǎn)生降壓作用。EXP-3174是洛沙坦（科素亞）在人體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450等酶代謝的產(chǎn)物，但其對(duì)AT1的抑制作用強(qiáng)度是母體洛沙坦的10倍。EXP-3174在血液中半衰期可達(dá)6～9 h（洛沙坦為1.5h），更有利于口服給藥?；谄鋬?yōu)良的降壓效果，EXP-3174成為了國(guó)內(nèi)外許多知名藥企的研究對(duì)象［1-4］。

目前文獻(xiàn)報(bào)道EXP-3174合成主要有兩條路線：（1）Breschi等人用二氧化錳、亞氯酸鈉作為氧化劑，一步將洛沙坦氧化為EXP-3174，收率為42%～45%［3］。Vincenzo Santagada等人用活性二氧化錳作為氧化劑，在微波反應(yīng)條件下將洛沙坦一步氧化到EXP-3174，收率為60%［4］。由于原料化合物中存在四氮唑結(jié)構(gòu)，在強(qiáng)氧化條件下會(huì)形成N→O鍵，從而產(chǎn)生不易去除的雜質(zhì)。所以上述兩種合成方法都需要柱層析對(duì)粗品進(jìn)行提純才能得到99.5%純度的產(chǎn)品。（2）Garcia，Gonzalo等人以2-丁基-4-氯-5-甲酸基-1-［2'-（1-三苯甲基-四氮唑-5-）-聯(lián)苯基-4-］-甲基咪唑?yàn)樵?，用鹽酸脫三苯甲基保護(hù)，生成中間體5-醛基洛沙坦2，然后再以雙氧水等為氧化劑將中間體2繼續(xù)氧化為產(chǎn)物EXP-3174。由于四氮唑環(huán)在酸性條件很容易開環(huán)，在酸性條件下脫保護(hù)基時(shí)很容易導(dǎo)致一部分中間體開環(huán)生成雜質(zhì)，需要柱層析方法才能得到99.5%純度的產(chǎn)品［5］。

本文先由三氧化鉻吡陡絡(luò)合物PDC（Pyridinium Dichromate）在DMF中溫和地將洛沙坦氧化為5-醛基洛沙坦2。再由堿性高錳酸鉀溶液在DMF和水的混合溶劑中將5-醛基洛沙坦繼續(xù)氧化為產(chǎn)物EXP-3174。在堿性條件下，高錳酸鉀氧化性受到抑制。兩步氧化反應(yīng)條件都不劇烈，不會(huì)對(duì)四氮唑結(jié)構(gòu)造成破壞，減少了副產(chǎn)物生成。粗品就只需要經(jīng)過(guò)“酸溶堿析”方法就可得到99.5%純度的產(chǎn)品。合成路線如圖1所示，在第一次氧化結(jié)束后，不需要純化，只需簡(jiǎn)單處理后即可投入下一步繼續(xù)氧化，收率可達(dá)70%［6-8］。

圖1 EXP-3174的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料和儀器

洛沙坦（純度99.5%），貴州隴盛達(dá)生物科技有限公司；三氧化鉻（AR）、吡陡（AR）、高錳酸鉀（AR），國(guó)藥集團(tuán)試劑有限公司。美國(guó)Varian公司的INVOA 400MHZ核磁共振儀，日本島津公司的LC-2010HT液相色譜儀，美國(guó)安捷倫公司的6310液質(zhì)連用儀。

1.2 合成

1.2.1 PDC（三氧化鉻吡啶絡(luò)合物）的合成

將無(wú)水三氧化鉻（68.0 g）溶于水（70 mL），冰浴下向上述水溶液中慢慢加入吡陡（60 mL），加完后繼續(xù)攪拌10 min，再加入丙酮（250 mL），0℃攪拌10 min。將溫度降低至-10℃，在此溫度下靜止3 h，抽濾，固體用0℃冷丙酮（50 mL）洗滌。50℃真空干燥（1333 Pa），得150.0 g產(chǎn)物，收率85.5%。

1.2.25 -醛基洛沙坦（2）

將洛沙坦（1）（63.44g，0.15mol）溶于DMF（200 mL），攪拌下分批加入PDC（77.50 g，0.30 mol），溫度不超過(guò)50℃，PDC加畢后室溫?cái)嚢? h，將反應(yīng)液倒入水（1000 mL）中，用乙酸乙醋（500 mL×3）萃取水溶液三次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水（500 mL）洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮溶劑得51.5 g固體，中間體粗品收率為81.5%。

5-醛基洛沙坦（2）（58.39g，92.0%）mp：154℃～155℃。ESI：421.4（M+H+）。

1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ9.68（s，1H，），δ7.66～7.68（m，2H，J=7.8），δ7.52～7.58（m，2H，J= 7.7），δ7.09（d，2H，J=8.1），δ7.03（d，2H，J=7.9），δ5.59（s，1H），δ2.62（t，2H，J=5.8），δ1.50（q，2H，J= 7.6），δ1.25（q，2H，J=7.3），δ0.81（t，3H，J=7.3）。

1.2.3 EXP-3174粗品合成

高錳酸鉀（75.84 g，0.48 mol）和氫氧化鉀（26.93 g，0.48 mol）溶于水（250 g）待用。用5.0%氫氧化鉀水溶液（300 g）和DMF（200 mL）混合溶劑將固體2（54.72 g，0.13 mol）溶解，攪拌下滴加上述堿性高錳酸鉀水溶液，溫度不超過(guò)30℃，滴完后室溫下攪拌2 h。

反應(yīng)結(jié)束后，向體系滴加20%的亞硫酸鈉水溶液，直至體系紫色褪去，溫度不超過(guò)30℃，過(guò)濾除去固體（硅藻土助濾），水溶液用乙酸乙醋（250 mL×2）萃取兩次，棄掉有機(jī)相保留水相。用10%的稀鹽酸將水相pH調(diào)到4.5，過(guò)濾，濾餅用水（100 mL）洗滌，真空干燥（1333 Pa）后得粗品3（53.39g，收率94.0%）。

1.2.4 EXP-3174（3）精制

氫氧化鉀（9.0 g，0.18 mol）溶于異丙醇（50 mL）待用。粗品3（53.39g，0.12mol），溶于異丙醇（150mL），攪拌下滴加上述氫氧化鉀的異丙醇溶液，溫度不超過(guò)30℃，滴完后室溫?cái)嚢?.5 h，過(guò)濾，保留濾餅。濾餅用水（250 mL）溶解，攪拌下用10%稀鹽酸將pH調(diào)到4.5，溫度不超過(guò)30℃，過(guò)濾，濾餅用水（100 mL）水洗滌，真空（1333 Pa）干燥后得純品EXP-3174（52.3 g，收率92.5%），純度為99.58%。

mp：177℃～178℃。ESI：437.4（M+H+）。

1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ7.63～7.66（m，2H，J=6.8），δ7.50～7.58（m，2H，J=7.7），δ7.07（d，2H，J=8.2），δ6.95（d，2H，J=8.0），δ5.58（s，1H），δ2.57（t，2H，J=7.0），δ1.50（m，2H，J=7.6），δ1.25（m，2H，J=7.5），δ0.81（t，3H，J=7.3）。

2 結(jié)果與討論

在第二次氧化步驟中，氫氧化鉀用量直接影響反應(yīng)的效果。好的反應(yīng)效果將會(huì)使得粗品提純步驟較為容易。氫氧化鉀用量不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致粗品純度較低，很難得到純度較高的產(chǎn)品，相應(yīng)的最終成品收率也較低。

從表1可以看出，當(dāng)氫氧化鉀與高錳酸鉀的摩爾比為1.0時(shí)，反應(yīng)粗品純度較高，相應(yīng)的純品收率也較高。如果氫氧化鉀用量過(guò)多會(huì)導(dǎo)致高錳酸鉀氧化性較弱，反應(yīng)不完全，粗品純度較低，相應(yīng)的最終成品收率也較低。氫氧化鉀用量過(guò)少會(huì)導(dǎo)致高錳酸鉀氧化性過(guò)強(qiáng)，容易生成較多副產(chǎn)物，提純步驟較為麻煩，相應(yīng)最終產(chǎn)品的純度和收率都不高。綜合考慮，n（高錳酸鉀）/n（氫氧化鉀）=1.0是最佳用量。

在粗品提純過(guò)程中，氫氧化鉀用量對(duì)最終產(chǎn)品的純度和收率有著至關(guān)重要的影響。表2是氫氧化鉀用量對(duì)粗品提純效果的的影響。

表2 氫氧化鉀用量對(duì)粗品提純的效果影響。Table 2 Effect of potassium hydroxide dosage on the crude purification

從表2可以看出，當(dāng)氫氧化鉀與粗品摩爾比為1.5時(shí)，產(chǎn)品純度和收率都較高。氫氧化鉀用量過(guò)少，成鹽不充分，部分產(chǎn)品溶于異丙醇到母液中，收率偏低。氫氧化鉀用量過(guò)多，雖然成鹽充分，但體系堿性過(guò)強(qiáng)，部分產(chǎn)品分解為不易去除的雜質(zhì)，相應(yīng)的純度和收率都不高。綜合考慮n（氫氧化鉀）/n（粗品）=1.5是最佳配比。

3 結(jié)論

本合成方法選用已經(jīng)工業(yè)化的洛沙坦為原料，先經(jīng)過(guò)一次氧化，中間體不需要純化直接投入下一步氧化操作，最后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單提純即可得到純度較高的EXP-3174。得到的產(chǎn)品純度在99.5%以上，總收率為70.8%。該方法的最大特點(diǎn)是產(chǎn)品純度和收率較高，提純易操作，為EXP-3174未來(lái)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供借鑒和參考。

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A Method for Preparation of EXP-3174

YAN Jia-qing
(Jiangsu Baozong&Baoda Pharmachem Co.，Ltd.，Nantong，Jiangsu 226532，China)

EXP-3174 was prepared starting from losartan via two steps of oxidation reaction，using PDC and the queous solvent of alkaline potassium permanganate as oxidizing agents.The intermediate of 5-aldehyde losartan needn't to be purified.The product was obtained from purifying the crude by a simple method. The purity of the product was 99.5%，and the total yield was 70%.Compared with the synthesis processin references，this synthetic method overcome the?disadvantage of more impurities，low yield and troublesome purification.

Losartan;oxidation;EXP-3174

1006-4184（2015）7-0026-03

2015-04-09

江蘇省工程技術(shù)研究中心建設(shè)項(xiàng)目（BM2012497）。

嚴(yán)家慶（1983-），男，江蘇宿遷人，碩士，工程師，主要從事精細(xì)化工產(chǎn)品開發(fā)。E-mail:yanjiaqingcslg@163.com。