李永 田沛琦 崔樹德

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科 河南鄭州 450008)

三陰性乳腺癌(triple－negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)表達缺失，HER－2基因無擴增的一類乳腺癌。相比于ER陽性和HER－2陽性的乳腺癌，TNBC侵襲性更強，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差。雄激素受體(AR)屬于核受體超家族中的類固醇受體，與ER和PR有著相似的結(jié)構(gòu)和功能，并且普遍表達于乳腺癌中。AR在TNBC中陽性率高達43%[1]，但其預(yù)后意義爭議較大。本文回顧性分析75例TNBC患者臨床病理資料，探討AR與TNBC新輔助化療近期療效以及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月1日至2012年12月31日在河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科接受新輔助化療的75例三陰性乳腺癌患者，所有患者均在治療前經(jīng)空芯針活檢診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，免疫組化染色證實ER陰性(＜1%的腫瘤細(xì)胞核著色)、PgR陰性(＜1%的腫瘤細(xì)胞核著色)、HER－2陰性(0、1+、2+時行FISH檢測顯示cerbB－2基因無擴增)。所有患者新輔助化療后均接受手術(shù)治療，乳房和腋窩手術(shù)標(biāo)本均行常規(guī)病理組織學(xué)檢查。腫瘤分期為T2～T4、N0～N2、M0?；颊呔鶠榕?，年齡30～63歲，中位年齡42歲，腫瘤直徑為2.2 ～7.5 cm，平均4.0 cm。

1.2 治療方案及療效評價 行TEC方案，治療4個療程(紫杉醇80 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，d1，每21 d為1個療程)。臨床療效根據(jù)RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)[2]:臨床完全緩解(cCR)定義為患側(cè)乳房無可觸及的腫塊，且腋窩未觸及腫大淋巴結(jié);病理完全緩解(pCR)定義為乳腺和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)切除標(biāo)本中均未見浸潤性癌殘留。

1.3 實驗方法和結(jié)果判讀 收集治療前活檢組織蠟塊及切片，厚度均為4 μm。用pH 9.0緩沖液在95～100℃的蒸汽鍋進行30 min抗原修復(fù)。切片在1∶50稀釋的AR單克隆抗體中室溫培養(yǎng)30 min。使用全自動免疫組化儀(Ventana)進行染色。陰性對照均用PBS代替，陽性對照為試劑盒提供的陽性切片。所有切片由2位病理科醫(yī)師閱片和計數(shù)。AR陽性判定為隨機5個高倍鏡視野中腫瘤細(xì)胞核染色總數(shù)≥10%。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查登記并結(jié)合電話隨訪。隨訪從術(shù)后第1天開始，截止日期為2014年12月15日。無病生存時間(disease－free survival，DFS)指從術(shù)后第1天起至局部區(qū)域復(fù)發(fā)，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或發(fā)生對側(cè)乳腺癌，或其他新發(fā)惡性腫瘤，或任何原因?qū)е碌乃劳?，或末次隨訪日期?？偵鏁r間(overall survival，OS)指從入組第1天起至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪日期。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，定性資料比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan－Meier法，生存率比較采用Log－rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AR表達與新輔助化療近期療效的關(guān)系 在75例三陰性乳腺癌患者中，AR陽性率為30.8%(23/75)，總cCR率為34.7%，總pCR率為30.7%。AR表達與cCR和pCR的關(guān)系見表1。AR陰性組和AR陽性組cCR率分別為44.2%(23/52)和 13.0%(3/23)(χ2=6.848，P=0.009);兩組 pCR 率分別為 40.4%(21/52)、4.3%(2/23)(χ2=7.531，P=0.006)。

2.2 AR狀態(tài)與患者DFS和OS的關(guān)系 所有患者均接受了隨訪，中位隨訪時間為39個月(18～55個月)。3 a DFS和OS分別為62.4%和52.0%。AR陽性組和AR陰性組3年無病生存率分別為35.5%和64.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);兩組3年總生存率分別為分別為47.4%和69.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1及圖2。

表1 AR與cCR以及pCR的關(guān)系

圖1 AR與患者DFS關(guān)系

圖2 AR與患者OS關(guān)系

3 討論

TNBC是一類細(xì)胞增殖較快、侵襲性較強的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%[1，6]。在通常情況下，這類乳腺癌更具侵襲性，且更常見于年輕婦女。相比于ER/PR陽性乳腺癌，TNBC腫瘤體積往往較大，組織學(xué)分級較高。由于ER、PR不表達，TNBC目前尚無靶向治療手段，所以這類乳腺癌的預(yù)后往往較差。TNBC在基因水平被分為7種亞型，其中一種亞型(luminal AR)的基因表達譜中包含AR通路相關(guān)基因，并且對抗雄激素藥物治療敏感[3]。臨床研究表明，雄激素受體表達于10% ～43%的TNBC中，并且AR+TNBC有著不同于AR－TNBC的臨床病理特征和預(yù)后[1]。然而，AR與TNBC新輔助化療療效的關(guān)系卻少有學(xué)者關(guān)注。

新輔助化療能縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，其化療療效較易評價。對于三陰性乳腺癌，使用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方案，pCR率可達30% ～57%[4]。在本研究中，患者總pCR率為30.7%，與之前研究結(jié)果相似。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，AR陽性組cCR僅13%，pCR僅4.3%，均顯著低于AR陰性組。Loibl等[5]研究顯示，673例接受TAC方案(多西紫杉醇/多柔比星/環(huán)磷酰胺)新輔助化療的乳腺癌患者中，AR陽性和陰性腫瘤pCR率分別為12.8%和25.4%，AR陰性腫瘤更容易獲得pCR。而本研究進一步證實了在TNBC這一種亞型中，AR表達與化療療效有一定關(guān)系，AR－陰性TNBC對蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇的化療方案更為敏感。

Von等[6]研究表明，TNBC對細(xì)胞毒化療敏感，客觀有效率高，新輔助化療后pCR率高于非TNBC，pCR患者的遠(yuǎn)期生存明顯好于非pCR者。pCR常作為TNBC新輔助化療的主要研究終點。在本研究中，pCR率較高的AR陰性組3年無病生存率和總生存率明顯高于AR陽性組。He等[7]報道，對于早期TNBC，AR表達與較高的無病生存率和總生存率相關(guān)。而本研究表明，對于接受新輔助化療的TNBC，AR陽性表達與較差的預(yù)后相關(guān)。

總之，對于接受蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇新輔助化療的TNBC患者，AR陽性者化療緩解率低且預(yù)后較差。然而，本研究尚存在很多不足之處，樣本量較小，隨訪時間短，進一步的前瞻性研究能提供更可靠的臨床證據(jù)。

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