崔京男姜紅麗

1.吉林省延邊第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林延吉133000；2.吉林省延邊第二人民醫(yī)院超聲科，吉林延吉133000

短程地塞米松治療Graves病的臨床效果

崔京男1姜紅麗2

1.吉林省延邊第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林延吉133000；2.吉林省延邊第二人民醫(yī)院超聲科，吉林延吉133000

目的觀察短程地塞米松治療Graves?。℅D）的臨床療效。方法選擇2007年5月～2014年7月在我院治療的254例GD患者，分成常規(guī)治療組（甲巰咪唑及普萘洛爾治療，MP組）及地塞米松治療組（地塞米松聯(lián)合常規(guī)治療，DC組），比較兩組的治療效果。結(jié)果治療4周后，DC組的臨床指標(biāo)緩解率明顯高于MP組（P＜0.05）；治療4周后，DC組游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸基本恢復(fù)正常；MP組直到治療8周后基本恢復(fù)正常，DC組兩者均恢復(fù)正常時(shí)間顯著短于MP組（P＜0.05）；治療12周后，DC組甲狀腺抗體水平明顯低于MP組（P＜0.05）；DC組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于MP組。結(jié)論地塞米松聯(lián)合常規(guī)治療GD療效優(yōu)于常規(guī)治療方案。

Graves病；地塞米松；甲巰咪唑；普萘洛爾

Graves病（GD）是常見的自身免疫性疾病，抗甲狀腺藥物聯(lián)合普萘洛爾治療仍是目前常用的治療方案，但其癥狀緩解時(shí)間長，甲狀腺功能恢復(fù)慢，易出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏［1］、肝壞死［2］、皮疹等藥物不良反應(yīng)。因此，有必要尋找一種安全、有效的治療方案。2003年，邱明才教授提出，應(yīng)使用免疫抑制劑治療GD，因糖皮質(zhì)激素有效、安全、經(jīng)濟(jì)而被首選［3］。但就目前來說，糖皮質(zhì)激素只用于治療GD的嚴(yán)重并發(fā)癥，用于治療無嚴(yán)重并發(fā)癥的單純GD的研究較少。本研究旨在探討短程地塞米松聯(lián)合常規(guī)治療方案治療單純GD患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

254例患者均選自2007年5月～2014年7月在本院就診的初診GD患者。診斷依據(jù)：典型癥狀和體征，游離甲狀腺素（FT4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）增高，促甲狀腺素（TSH）降低，TSH受體抗體（TRAb）陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或伴發(fā)病，如浸潤性突眼、精神病及家族史、活動(dòng)性肺結(jié)核、消化性潰瘍、糖尿病及糖耐量異常、高血壓、白細(xì)胞減少、肝功損害等。入選患者分成常規(guī)治療組（MP組）及地塞米松治療組（DC組）。MP組118例，男50例，女68例，年齡16～52歲，平均（36.75±7.36）歲，平均病程（62±5）d；甲狀腺大小正常者40例，Ⅰ度腫大者36例，Ⅱ度腫大者30例，Ⅲ度腫大者12例；良性突眼18例。DC組136例，男56例，女80例，年齡17～48歲，平均（35.86± 7.41）歲；平均病程（59±7）d；甲狀腺大小正常者48例，Ⅰ度腫大者39例，Ⅱ度腫大者42例，Ⅲ度腫大者7例；良性突眼24例。兩組甲狀腺功能及甲狀腺抗體（TgAb、TPOAb、TRAb）水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。治療前均獲得患者本人知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 治療前兩組甲狀腺功能及甲狀腺抗體的比較（±s）

表1 治療前兩組甲狀腺功能及甲狀腺抗體的比較（±s）

與MP組比較，*P＞0.05

?

1.2 治療方法

MP組口服甲巰咪唑（德國默克制藥，注冊證號(hào)H20120405）20 mg/d，癥狀緩解、甲狀腺功能正常后，逐漸減量至5 mg/d維持治療，總療程1.5～2年。普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020133）10 mg，3次/d，癥狀緩解、甲狀腺功能正常后停用。DC組在上述治療基礎(chǔ)上靜點(diǎn)地塞米松（鄭州卓峰制藥廠，國藥準(zhǔn)字H41020056）20 mg/d，每3天減半量，直至2.5 mg/d，3 d后停用，總療程12 d。

1.3 監(jiān)測方法

每周復(fù)查血白細(xì)胞，每2周復(fù)查肝功。2、4、8、12周后復(fù)查FT3、FT4及TSH。12周后復(fù)查TgAb、TPOAb和TRAb。采用化學(xué)發(fā)光法測定，由專人檢測，試劑藥盒均為德國拜耳公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（％）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)變化情況

MP組與DC組治療4周后焦慮、出汗、心悸、興奮、失眠等臨床癥狀完全消失者分別為70例（59.3％）、112例（82.4％）；MP組與DC組心率＜80/min者分別為89例（75.4％）、132例（97.0％）；甲狀腺腫大有不同程度縮小者M(jìn)P組為30例（30/78，38.5％），DC組為62例（62/88，70.4％）；突眼程度及癥狀減輕者M(jìn)P組為6例（6/18，33.3％），DC組有10例（10/24，41.7％）。兩組上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.986～4.512，P＜0.05）。

2.2 兩組FT3、FT4水平的比較

治療2周后，DC組FT3、FT4水平明顯下降，治療4周后基本恢復(fù)正常；MP組FT3、FT4水平直到治療4周后才顯著下降，8周后基本恢復(fù)正常（表2）。FT3、 FT4均恢復(fù)正常所需時(shí)間DC組為（4.91±1.70）周，MP組為（7.01±3.32）周，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組FT3、FT4水平的比較（pmol/L，±s）

表2 兩組FT3、FT4水平的比較（pmol/L，±s）

與治療前比較，*P＜0.05

?

2.3 治療12周后兩組甲狀腺抗體水平的比較

治療12周后，DC組TgAb、TPOAb、TRAb水平明顯低于MP組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療12周后兩組甲狀腺抗體水平的比較（±s）

表3 治療12周后兩組甲狀腺抗體水平的比較（±s）

與MP組比較，*P＜0.05

?

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

12周內(nèi)MP組血白細(xì)胞下降率為18.6％（22例），加用升白細(xì)胞藥物后恢復(fù)正常；肝功異常者8例（6.8％），于第2、4周分別發(fā)生5、3例，經(jīng)口服保肝藥治療4周后肝功恢復(fù)正常；2周時(shí)出現(xiàn)皮疹4例（3.4％），經(jīng)口服阿司咪唑片后消失。DC組未出現(xiàn)白細(xì)胞下降、肝功異常、皮疹等抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)感染、消化道潰瘍、股骨頭壞死、血壓升高、血糖升高、低血鉀、壓瘡、滿月臉等糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)常用的GD治療方案療效緩慢，且易出現(xiàn)不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)，給臨床治療帶來很大困難。近年來對GD的免疫病理學(xué)研究表明，肌肉、腎、皮膚、肝、眼、胃組織均有免疫復(fù)合物和補(bǔ)體的沉積，證實(shí)GD是存在多器官免疫損傷的內(nèi)分泌疾病［4］，為糖皮質(zhì)激素在GD治療中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。目前糖皮質(zhì)激素已被廣泛應(yīng)用于浸潤性突眼、甲狀腺功能亢進(jìn)危象的治療，也有應(yīng)用于甲狀腺功能亢進(jìn)性白細(xì)胞減少癥［5-6］、甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損害［7-8］、甲狀腺功能亢進(jìn)性房顫［9-10］的報(bào)道。那么，糖皮質(zhì)激素用于單純GD的治療能否加快起效時(shí)間，能否增加安全性呢？

本研究發(fā)現(xiàn)，短程地塞米松聯(lián)合常規(guī)方案治療單純GD患者較常規(guī)治療方案能更快、更有效地緩解臨床癥狀及體征，同時(shí)更快降低血清FT3、FT4水平。地塞米松可能通過以下途徑降低甲狀腺激素：①抑制甲狀腺攝碘，使甲狀腺激素合成減少；②抑制促甲狀腺激素釋放激素合成和釋放，降低垂體對其做出反應(yīng)，抑制TSH合成；③促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞凋亡基因Fas表達(dá)，使細(xì)胞凋亡率明顯升高，致使甲狀腺激素分泌減少［11-12］。本文結(jié)果顯示，GD患者接受短程地塞米松聯(lián)合常規(guī)治療后，甲狀腺自身抗體抑制率明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，表明地塞米松對GD的自身免疫反應(yīng)確有一定的抑制作用，其可能與糖皮質(zhì)激素可恢復(fù)GD患者機(jī)體Th1/Th2的平衡［13］，增加T細(xì)胞亞群CD3、CD4的百分比［14］有關(guān)。Cappelli等［15］提出，觀察GD患者治療后TRAb值下降比率，有助于預(yù)測GD患者的長期緩解率。本研究顯示，短程地塞米松治療可明顯降低GD患者的TRAb水平。但這是否會(huì)增加GD患者停藥后的長期緩解率尚需長期隨訪，并需要觀察更大的樣本量。

糖皮質(zhì)激素與其他任何藥物一樣，是一把“雙刃劍”，其作用廣泛，機(jī)制復(fù)雜，不良反應(yīng)也很普遍，但只要抓住時(shí)機(jī)，合理應(yīng)用，就會(huì)使患者受益。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用地塞米松治療后可明顯降低血白細(xì)胞下降、肝功異常、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示地塞米松對抗甲狀腺藥物所致不良反應(yīng)有預(yù)防作用。本研究未發(fā)現(xiàn)地塞米松本身的不良作用，可能與在GD時(shí)，糖皮質(zhì)激素的衰減和代謝清除率高于正常人2倍，血膽固醇低于正常人，糖皮質(zhì)激素的合成減少，且用時(shí)較短有關(guān)。

綜述所述，本研究選擇的地塞米松劑量和療程既能取得滿意的臨床療效，又能有效地減少藥物不良反應(yīng)。由于本組樣本量較小，其最理想的劑量、療程還有待于臨床進(jìn)一步研究和探索。

［1］Casallo BS，Valero MA，Marcos Sánchez F，et al.Methimazole and propylthiouracil induced acute toxic hepatitis［J］. Gastroenterol Hepatol，2007，30（5）：268-270.

［2］Pearce SH.Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propyhhiouracil in the UK［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2004，61（5）：589-594.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì).糖皮質(zhì)激素在甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療中的地位［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83（11）：927-931.

［4］邱明才.應(yīng)加強(qiáng)對Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥免疫抑制治療理念的更新［J］.天津醫(yī)藥，2008，36（5）：393-395.

［5］何俊泰，樂建華.潑尼松治療Graves病并白細(xì)胞降低的臨床觀察［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（33）：157，159.

［6］周鳳燕，馬付堅(jiān)，趙愛香.小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗甲亢藥物治療毒性彌漫性甲狀腺腫合并白細(xì)胞減少癥45例臨床觀察［J］.臨床合理用藥，2011，4（7B）：72-73.

［7］趙春燕，龐嫵燕.Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴肝損傷的糖皮質(zhì)激素治療［J］.中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38（16）：61-62.

［8］宋燕慶.甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療甲亢合并嚴(yán)重肝損害探討［J］.農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2008，30（2）：116-118.

［9］郭玉珊，王偉，孫昕昳，等.強(qiáng)的松治療Graves病并發(fā)房顫的臨床研究［J］.中國老年醫(yī)學(xué)雜志，2008，28（7）：1316-1317.

［10］衛(wèi)紅艷，李梅，邱明才.潑尼松治療格雷夫斯病合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性心房顫動(dòng)［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（12）：810-812.

［11］趙亞平，王加林.地塞米松對Graves病甲狀腺細(xì)胞的影響［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2002，9（2）：87-89.

［12］武曉泓，劉超，劉翠萍，等.糖皮質(zhì)激素對Graves病患者甲狀腺細(xì)胞凋亡的影響［J］.江蘇醫(yī)藥雜志，2001，27（3）：172-174.

［13］呂元軍，樊繼援，李君，等.Graves病患者IL-4和IL-2水平及其糖皮質(zhì)激素治療后的變化［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45（3）：229-230.

［14］周昭遠(yuǎn)，黃鳳，黃密伶，等.潑尼松對格雷夫斯病甲狀腺腫和T細(xì)胞亞群的影響［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2003，23（9）：555-556.

［15］Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al.Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies（TRAb）in Graves′disease：a 120 months prospective study［J］.Endocr J，2007，54（5）：713-720.

Clinical effects of short-course dexamethasone treatment on patients with Graves disease

CUI Jing-nan1JIANG Hong-li2
1.Department of Endocrinology，the Second People′s Hospital in Yanbian of Jilin Province，Yanji 133000，China；2.Department of Ultrasonography，the Second People′s Hospital in Yanbian of Jilin Province，Yanji 133000，China

Objective To investigate the effects of short-course dexamethasone treatment on patients with Graves disease（GD）.Methods 254 cases with GD from May 2007 to July 2014 in our hospital were selected and divided into conventional treatment group（methimazole and propranolol treatment，group MP）and dexamethasone treatment group（dexamethasone combined with conventional treatment group，group DC）.Clinical effects of two groups was compared.Results After 4 weeks，the recovery rate for clinical indicators in group DC was significantly higher than that in group MP（P＜0.05）.Free thyroxine and free triiodothyronine in group DC almost returned to normal level at 4thweek.Levels of them in group MP almost returned to normal at 8thweek.The recovery time for levels of them in group DC was significantly less than that in group MP respectively（P＜0.05）.After 12 weeks，the levels of thyroid antibodies in group DC was significantly lower than that in group MP（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in group DC was significantly lower than that in group MP.Conclusion Dexamethasone combined with conventional treatment is more effective than conventional treatment in patients with GD.

Graves disease；Dexamethasone；Methimazole；Propranolol

R581.1

A

1674-4721（2015）12（b）-0046-03

2015-07-08 本文編輯：王紅雙）