果殼科技小組

生理學或醫(yī)學獎：

讓人類遠離寄生蟲

數(shù)千年來，寄生蟲引發(fā)的疾病一直是全球一項重大的衛(wèi)生問題，對全球最貧窮人口的影響尤其嚴重。2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的獲得者針對破壞性最大的幾種寄生蟲病所研發(fā)的療法，使治療這些疾病的手段得到了革新。

威廉·坎貝爾和大村智發(fā)現(xiàn)了一種名為阿維菌素的新藥。阿維菌素的衍生物從根本上降低了盤尾絲蟲癥（河盲癥）和淋巴絲蟲?。ㄏ笃げ。┑陌l(fā)病率，同時在治療一系列其他寄生蟲病時也有效果。屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素則能顯著減低瘧疾患者的死亡率。這兩個發(fā)現(xiàn)為人類對抗這些每年影響數(shù)億人的疾病提供了有力的新手段。它們對提升人類健康、減少患者痛楚方面的意義是無法估量的。

寄生蟲可導致毀滅性疾病

很多種寄生生物都會導致疾病，其中醫(yī)學上極為重要的一類寄生生物就是寄生蟲，據(jù)估計全世界有1/3的人受寄生蟲影響，特別是生活在撒哈拉以南非洲、南亞以及中南美洲的人。

河盲癥和淋巴絲蟲病就是兩種由寄生蟲導致的疾病。正如其名，河盲癥（盤尾絲蟲病）會造成患者角膜感染，最終導致失明。而全世界感染淋巴絲蟲病的人約有1億，這種病會導致慢性腫脹，造成終生的紅斑并致殘，包括象皮?。馨退[）以及陰囊鞘膜積液。

瘧疾伴隨人類的歷史和我們自己的歷史一樣漫長。這是一種經(jīng)蚊子傳染的疾病，病原體是一種單細胞寄生生物。這種生物會入侵紅細胞，導致發(fā)燒，在嚴重情況下會造成腦損傷和死亡。全世界最易感染的人口中，有超過34億人面臨瘧疾感染風險，每年有超過45萬人死于瘧疾，其中絕大多數(shù)是兒童。

從細菌、植物到新型抗寄生蟲療法

能持久治療寄生蟲病的方法在過去幾十年里取得的進展有限，而2015年諾獎得主的發(fā)現(xiàn)徹底改變了這一狀況。

日本微生物學家大村智是分離天然產(chǎn)物的專家，他專注于研究鏈霉菌。鏈霉菌是一類生活在土壤中的細菌，能夠產(chǎn)生包括鏈霉素在內(nèi)的多種抗菌物質(zhì)（鏈霉素獲得了1952年的諾貝爾獎）。利用自己在大規(guī)模培養(yǎng)、鑒定這些細菌方面的非凡能力，大村從土壤樣品中分離了鏈霉菌的新菌株，并成功在實驗室進行了純培養(yǎng)。他從數(shù)千種不同的純培養(yǎng)中篩選了50株最有前途的菌株，并后續(xù)分析它們在對抗有害微生物方面的能力。

在美國工作的寄生蟲生物學家威廉·坎貝爾拿到了大村智的鏈霉菌菌株并探索了它們的能力。他發(fā)現(xiàn)其中一個菌株產(chǎn)生的一種成分能有效對抗家養(yǎng)和畜牧動物的寄生蟲。這種生物活性物質(zhì)被純化出來，并被命名為阿維菌素。阿維菌素隨后被進一步化學修飾成為一種叫“伊維菌素”的物質(zhì)，變得更加有效。后來，人們在被寄生蟲感染的人類身上試驗伊維菌素，發(fā)現(xiàn)它能有效地殺死寄生蟲蚴。大村智和坎貝爾的貢獻使一類能有效對抗寄生蟲病的新藥得以被發(fā)現(xiàn)。

在過去，瘧疾一般依靠氯喹或奎寧來治療，但這些治療的有效率逐漸下降。到了19世紀60年代后期，徹底消滅瘧疾的努力宣告失敗，這種疾病又開始重新抬頭。在那時，來自中國的屠呦呦將視線轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)草藥，希望從中找到研發(fā)瘧疾新藥的機會。通過在感染動物身上進行的大規(guī)模的篩選，植物黃花蒿的提取物成為了一個有趣的候選。然而，實驗結(jié)果并不穩(wěn)定。因此屠呦呦翻檢了古代文獻，并從中找到線索，成功地提取到了黃花蒿中的活性物質(zhì)。屠呦呦第一次展示了這種后來被稱為青蒿素的物質(zhì)具有很高的抗瘧原蟲活性，無論是在受感染的動物還是人體內(nèi)都是如此。青蒿素代表著一類新的抗瘧疾物質(zhì)，它們可以在瘧原蟲發(fā)育的早期階段快速地殺死它們，而這也解釋了它們對重癥瘧疾空前的療效。

阿維菌素、青蒿素與全球健康

阿維菌素與青蒿素的研發(fā)從根本上改變了寄生蟲疾病的治療。現(xiàn)在，由阿維菌素衍生的伊維菌素在全世界被寄生蟲困擾的各個地區(qū)廣為使用。伊維菌素對一系列寄生蟲都非常有效，副作用較少，而且在全球各地都可獲得。治療是如此成功，以至于這些疾病已經(jīng)到了被消滅的邊緣。而這是人類醫(yī)學史上的一大壯舉。每年大約會有2億人感染瘧疾，而青蒿素也在世界上所有瘧疾流行地區(qū)得到使用。單是在非洲，就意味著每年有10萬以上生命得到拯救。

2015年諾貝爾獎物理學頒發(fā)給了梶田隆章和阿瑟·麥克唐納，獎勵他們分別身為各自團隊中的核心研究者，和同事一起發(fā)現(xiàn)了中微子振蕩，在粒子物理領域開辟了新的疆土。

狩獵的號角吹響在地球深處的巨大設施中，成千上萬的人造眼睛全神凝視，等待著揭示中微子秘密的時機。1998年，梶田隆章的團隊證明，中微子似乎會發(fā)生轉(zhuǎn)化，它們在飛向日本超級神岡探測器的路上變換了身份。被超級神岡探測器捕獲的中微子是在宇宙射線和地球大氣層的相互作用中誕生的。

而在地球的另一邊，加拿大薩德伯里中微子觀測站的科學家們則在研究從太陽過來的中微子。2001年，阿瑟·麥克唐納所帶領的研究小組也證明了中微子會切換身份。

這兩項實驗一同發(fā)現(xiàn)了一個被稱為“中微子振蕩”的新現(xiàn)象。它帶來了一個影響深遠的結(jié)論：長期被認為沒有質(zhì)量的中微子，其實必須是存在且有質(zhì)量的。這個結(jié)論無論是在粒子物理領域，還是我們對宇宙本身的理解，都具有開創(chuàng)性的意義。

中微子的存在

我們生活在中微子的世界中，每一秒都有數(shù)萬億的中微子從你身體中穿過。你既看不到它們，也感覺不到它們。中微子以近乎光速的速度在空間中穿行，卻很少和周圍的物質(zhì)發(fā)生作用。

一些中微子在宇宙大爆炸時就已誕生了，而在此后，太空和地球上的很多活動—— 超新星爆發(fā)、大質(zhì)量恒星死亡、核電站內(nèi)的核反應以及自然發(fā)生的放射性衰變——還會持續(xù)不斷地創(chuàng)造出另一些中微子。甚至在我們的身體里，因為鉀的同位素的衰變，平均每秒鐘就有5000個中微子釋放出來。抵達地球的中微子，絕大多數(shù)來自于太陽內(nèi)部發(fā)生的核反應。它是宇宙中數(shù)量第二多的粒子，僅次于光子。

然而很長時間里，人們甚至不確定中微子是否存在。相反，當奧地利理論物理學家沃爾夫?qū)づ堇?945年諾貝爾物理學獎得主）提出這種粒子的存在時，其目的主要是為解釋β-衰變過程中的能量守恒而做出的絕望嘗試。他猜想，一部分丟失的能量是被電中性的、弱相互作用的、質(zhì)量很小的粒子帶走了。泡利自己都不怎么相信真的存在這種粒子。他自己曾這么說過：“我做了一件可怕的事，我假設了一種不能被探測到的粒子?！眅ndprint

不久之后，意大利物理學家恩里克·費米（1938年諾貝爾物理學獎得主）提出了一個精妙的理論。這個理論中就包含了泡利假設的那種質(zhì)量很小的中性粒子，它被稱作中微子。沒有人預想到，這種微小的粒子同時革新了理論物理學和宇宙學。

直到25年后，人們才真的發(fā)現(xiàn)了中微子。機遇降臨于20世紀50年代，新建成的核電站中涌出了大量的中微子。1956年6月，兩位美國物理學家，弗雷德里克·萊茵斯（1995年諾貝爾物理學獎得主）和克萊德·科溫給泡利寄了一封電報——他們的探測器檢測到了中微子的痕跡。這一發(fā)現(xiàn)表明，幽靈般的中微子是真實存在的粒子。

中微子謎團

2015年諾貝爾物理學獎的獲得者，解決了一個長久以來困擾眾人的中微子謎團。從1960年起，科學家們理論計算出了太陽核反應中誕生的中微子數(shù)量（正是這個反應讓太陽發(fā)光）。但地球上的測量發(fā)現(xiàn)，超過三分之二的中微子不見了。中微子究竟哪兒去了？

關于中微子轉(zhuǎn)變類型的假說，長期以來只是一個假說——直到更龐大、更復雜的設備登場。為了去除宇宙輻射和周圍環(huán)境中自發(fā)的放射性衰變造成的噪音影響，人們在地下建造了巨大的探測器，夜以繼日地搜索著中微子。然而，要從萬億假信號中分離出少數(shù)真實的中微子信號是一項艱難的技藝，就連礦坑中的空氣和探測器本身的材料都會有天然的痕量元素自發(fā)衰變，干擾測量。

超級神岡探測器位于東京西北部250千米處的一個鋅礦之中，于1996年投入使用。而在安大略省一處鎳礦中構(gòu)筑的薩德伯里中微子觀測站，則于1999年開始運行。它們會一同揭示中微子變色龍般的神秘本質(zhì)。而這項發(fā)現(xiàn)2015年就被授予了諾貝爾物理學獎。

從一個細胞到另一個細胞，從一代生命到下一代生命，控制人類形態(tài)的遺傳信息在我們身體內(nèi)已經(jīng)流淌了幾十萬年。DNA持續(xù)受到來自環(huán)境的攻擊，但它們的結(jié)構(gòu)完整程度卻出人意料。來自精子的23條染色體和來自卵子的23條染色體結(jié)合，決定了你的基礎。它們一同構(gòu)成了你基因組的最初版本。在精子卵子相遇時，構(gòu)成你所需的遺傳物質(zhì)就已經(jīng)齊備了。如果從這最初的細胞中取出DNA分子，并把它們排成一線，大概會有2米長。當受精卵繼續(xù)分裂時，DNA分子會進行復制，子細胞也會得到一整套完整的染色體。之后，細胞會再次分裂：兩個變成四個，四個變成八個。一周后，受精卵就分裂成了128個細胞，每一個細胞都有自己的一套遺傳物質(zhì)。你的DNA的總長度此時已接近300米。在細胞進行了數(shù)十萬億次分裂后，你的DNA的長度已經(jīng)可以在地球和太陽之間往返了250次。盡管你的遺傳物質(zhì)進行了很多次復制，但最新一次復制的產(chǎn)物仍幾乎和最初受精卵中的版本一模一樣。

這就是生物分子的偉大之處。因為從化學的角度來說，這本應該是不可能的，任何化學過程都很容易出現(xiàn)隨機錯誤。另外，你的DNA每天還要受到有害輻射和活性分子的攻擊。實際上，從化學角度來說，早在你發(fā)育成胎兒之前，你就應該變得亂成一鍋粥了。

DNA之所以能年復一年地保持完整，歸功于一系列分子修復機制的存在：眾多蛋白質(zhì)監(jiān)控著基因們。它們持續(xù)地校對著基因組，并對任何已發(fā)生的損傷進行修復。托馬斯·林達爾、保羅·莫德里奇以及阿齊茲·桑賈爾因為描述并解釋了細胞修復DNA的機制以及對遺傳信息的保護措施，而被授予了2015年的諾貝爾化學獎。他們系統(tǒng)性的工作對理解細胞運作做出了卓越的貢獻，并為了解一系列遺傳病的分子成因、癌癥和衰老的發(fā)生機制提供了知識。

生命在延續(xù)，所以DNA必須可修復

“DNA到底有多穩(wěn)定？”托馬斯·林達爾早在20世紀60年代末就對這個問題深感好奇。那時，科學界相信作為生命基礎的DNA分子必須極度堅實，沒有別的可能。演化確實需要突變的存在，但每一代的突變都是有限的。如果遺傳信息太過不穩(wěn)定，多細胞生物就無法存在了。一些直截了當?shù)膶嶒烌炞C了他的懷疑：DNA其實會發(fā)生緩慢但可觀測的降解。據(jù)林達爾估計，基因組每天會發(fā)生數(shù)千起災難性的潛在損傷，人類要在地球上延續(xù)，這些損傷顯然不可能真的發(fā)生。他的結(jié)論是，肯定有分子機制負責對這些DNA缺陷進行修復。本著這個思路，托馬斯·林達爾打開了通向嶄新研究領域的大門。

和人的DNA一樣，細菌DNA同樣由核苷酸的四種堿基腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）組成。托馬斯·林達爾開始利用細菌DNA來尋找修復酶。DNA的化學弱點之一是，它的胞嘧啶（C）很容易丟失一個氨基，這可能導致遺傳信息改變。在DNA的雙螺旋中，C總是與G配對，但當氨基丟失后，受損的堿基往往與A配對。因此，如果允許這個缺陷繼續(xù)存在，下一次DNA復制時就會發(fā)生一次突變。林達爾意識到，細胞對此必然有某種防范機制。他成功發(fā)現(xiàn)，有一種細菌酶能去除DNA里受損的胞嘧啶。

托馬斯·林達爾完成了“堿基切除修復”的拼圖

35年的成功工作就此展開，在此期間，托馬斯·林達爾發(fā)現(xiàn)并研究了許多細胞用來修復DNA所用的工具蛋白。一點一滴，林達爾拼起了“堿基切除修復”是如何作用的分子圖景。糖基化酶正是DNA修復過程中的第一步。堿基切除修復也發(fā)生在人類身上。在1996年，托馬斯·林達爾還在體外設法重建了人類的修復過程。

對于托馬斯·林達爾而言，關鍵的一點是意識到了DNA不可避免地會發(fā)生變化，哪怕是當分子位于細胞的保護性環(huán)境中時也不例外。但是，我們早已知道DNA會因環(huán)境因素如UV輻射而受到損傷。而多數(shù)細胞用于修復紫外線傷害的機制“核苷酸切除修復”，是被阿齊茲·桑賈爾闡明的。

阿齊茲·桑賈爾：研究細胞如何修復紫外線損傷

阿齊茲·桑賈爾的興趣是被一個特別的現(xiàn)象所激發(fā)的：細菌暴露在致命的紫外線照射下之后，如果再用可見藍光照射，它們突然就能死里逃生。桑賈爾對這近乎魔法的反應感到非常好奇。1976年，使用當時的粗糙工具，他成功地克隆出能修復被紫外線損傷的DNA的酶——光解酶——的基因，并成功讓細菌批量生產(chǎn)這種酶。這成為了他的博士論文。但在當時，并沒有引起很多反響。他申請了三次博士后職位，卻都遭到駁回，對于光解酶的研究也被擱置了。為了繼續(xù)對DNA修復進行研究，阿齊茲·桑賈爾在耶魯大學醫(yī)學院（這是居于業(yè)內(nèi)領先地位的機構(gòu)）找了個實驗室技術員的工作。在這里，他的工作最終讓他獲得了諾貝爾化學獎。endprint

當時，人們已經(jīng)知道細菌有兩套修復紫外線損傷的機制：一條系統(tǒng)是依賴光的作用的“光修復”，需要光解酶；另一個系統(tǒng)則可以在暗處發(fā)揮作用。阿齊茲·桑賈爾在耶魯大學的新同事們從20世紀60年代中葉開始就開始研究暗修復系統(tǒng)，研究對象是三個對紫外線敏感的細菌突變系。這三個細菌系中分別有不同的基因發(fā)生了突變，分別被稱為uvrA、uvrB與uvrC。

就像此前對光修復的研究一樣，桑賈爾開始探索暗修復的分子機制。只花了幾年的時間，他就鑒定、分離與描述了這三個基因編碼的酶。在突破性的體外實驗中，他證明了這些酶可以發(fā)現(xiàn)紫外線傷害的位點，然后在DNA鏈上切開兩個切口，分別發(fā)生在紫外損害位點兩側(cè)。一段12-13個堿基對的片段，包括損傷位點，就被這樣被切掉了。

阿齊茲·桑賈爾從分子水平的細節(jié)中獲取對這一途徑認知的能力改變了整個研究領域。接著，桑賈爾與其他研究人員，包括托馬斯·林達爾，同時進行著人類中的核苷酸切除修復的研究。在人體中，紫外線損傷修復的機制遠比細菌中的程序復雜。但是從化學上來說，所有有機體里的核苷酸切除修復都是類似的。

保羅·莫德里奇：解釋“DNA錯配修復”

DNA的錯配修復是一個天然的過程。在DNA復制過程中，以未甲基化為標志來識別出錯的DNA鏈，修復錯配。保羅·莫德里奇的這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了長達十年的系統(tǒng)性工作——克隆和測定錯配修復過程中一個又一個酶。到20世紀80年代末，他已經(jīng)可以體外重建這套復雜的分子修復機理，并且深入了解它的細節(jié)。

在人類基因組復制時產(chǎn)生的所有錯誤中，只有千分之一逃過了錯配修復的法眼。但是，在人類錯配修復中，我們?nèi)匀徊荒艽_切地知道怎么判斷哪條鏈是原本的鏈。DNA甲基化在我們的基因組中有與微生物中不同的功能。所以，一定是什么別的東西在掌管究竟應該修復哪條鏈——這個東西是什么還有待查明。

除了堿基切除修復、核苷酸切除修復和DNA錯配修復這三種，還有其他多種機制維護著我們的DNA。每天，它們修復幾千起因為日照、吸煙或其他遺傳毒性物質(zhì)導致的DNA損傷；它們不斷抵抗著DNA的自發(fā)改變。而且，每一次細胞分裂，錯配修復都會糾正幾千個錯配。沒有這些修復機制，我們的基因組將會崩潰。其中哪怕只有一個機制失靈了，遺傳信息就會很快改變，致癌風險也會增加。事實上，在很多類癌癥中，就是上述一到多個修復體系，被部分或者全部關閉。這使得癌細胞的DNA變得不穩(wěn)定。這也是癌細胞經(jīng)常突變且能夠抵抗化療的原因之一。

同時，這些生病了的細胞會更加依賴還在正常工作的修復體系：沒有剩下的這些修復體系，它們的DNA受到的損傷會過于嚴重，細胞也會死亡。研究者試圖利用這種弱點來研發(fā)新的抗癌藥物。通過抑制殘留的修復體系，人們可以減緩或者完全阻止癌癥的生長。endprint