相海鷹，許同桃，趙玉珠，朱亞芳，陳正，呂后芳

（連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)化學(xué)院，江蘇連云港 222006）

·科技論文·

6-溴異香草醛的合成工藝研究

相海鷹，許同桃，趙玉珠，朱亞芳，陳正，呂后芳

（連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)化學(xué)院，江蘇連云港 222006）

以藜蘆醛為起始原料，經(jīng)溴化反應(yīng)后得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再用濃硫酸水解制得6-溴異香草醛，產(chǎn)品純度達(dá)到99%，反應(yīng)總收率為51%。通過元素分析、紅外圖譜以及紫外圖譜對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

藜蘆醛；6-溴異香草醛；合成

6-溴異香草醛，是合成諾維、加蘭他敏、可拉敏等生物堿類藥物的重要原料，也是合成很多藥物的中間體［1，2］。這類生物堿藥物具有可逆性和選擇性的膽堿酯酶抑制作用，不僅能有效治療阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥），還能治療小兒麻痹后遺癥、重癥肌無力和腸麻痹等疾?。?，3］。目前這類生物堿主要從石蒜科植物雪花蓮、石蒜和近緣天然植物中提取和分離，由于在植物中的含量低（僅為0.3%左右）［2～5］，提取工藝長(zhǎng)，收率低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，特別是近年來，對(duì)天然植物資源保護(hù)力度加強(qiáng)，天然藥物的化學(xué)合成受到高度重視。近年來，天然藥物的化學(xué)合成受到高度重視，如加蘭他敏和諾維定的化學(xué)合成已經(jīng)取得較好進(jìn)展。在藥物合成過程中，中間體的合成非常重要。

從文獻(xiàn)［1-6］可以看到，現(xiàn)有的6-溴異香草醛合成路線步驟多，其中涉及的一些原料價(jià)格昂貴，部分產(chǎn)品收率低的問題，而且中間產(chǎn)品很多是尚未市場(chǎng)化的產(chǎn)品，其工藝仍處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，因此，無論是市場(chǎng)需求，還是技術(shù)要求都表明有進(jìn)一步研究醫(yī)藥中間體6-溴異香草醛合成的必要。本文以藜蘆醛為起始原料，經(jīng)溴化反應(yīng)后得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再通過去甲基化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物，即6-溴異香草醛。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試驗(yàn)材料與儀器

儀器：UV—1800紫外分光光度計(jì)，尼龍柯儀器有限公司；SK-1快速混勻器，常州國華電器有限公司；1L多功能反應(yīng)器：河北鞏義昌旺儀器廠；202-3A電熱恒溫干燥箱：上海教儀器廠；R-201旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海中盛生物有限公司。索普機(jī)械有限公司；X-5數(shù)顯熔點(diǎn)測(cè)定儀：北京泰克儀器有限公司；PHS-3C酸度計(jì)：上海精科；HH-2恒溫水浴鍋：金壇榮華；SHB-III循環(huán)水式多用真空泵：河南泰康科。

實(shí)驗(yàn)材料：藜蘆醛，實(shí)驗(yàn)室制備；甲醇，溴素，三苯基磷等山東易龍化工有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)原理（見圖1）

圖1　

1.3實(shí)驗(yàn)過程

1.3.12-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的制備

在避光條件下，將300mL甲醇；60g藜蘆醛投入1000mL多功能反應(yīng)器中。稱取72g溴素于恒壓滴加漏斗中，水浴加熱。當(dāng)溫度升至35℃時(shí)開始滴加溴素，控制滴加速度。滴加結(jié)束，繼續(xù)保溫反應(yīng)一段時(shí)間。

保溫結(jié)束，加入一定量的蒸餾水，升溫?cái)嚢?h后，冷卻，抽濾，水洗至濾液至中性，得固體粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品連接至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，并控制真空度-0.08～0.1MPa，內(nèi)溫小于80℃，烘干。稱重，計(jì)算收率，收率81%。

1.3.26-溴異香草醛的制備

分別稱取濃硫酸適量、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛52g、4.6g三苯基磷投入干燥的500mL的四口瓶中。油浴鍋加熱，使溫度升至80℃，保溫5h，將料液冷卻至室溫。 取另一個(gè)1000mL的三口燒瓶，加400mL的蒸餾水，保持溫度5℃左右。

將反應(yīng)后的料液滴加到三口燒瓶，攪拌。5℃左右保溫1h。出料抽濾；水洗滌，得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品，洗滌至濾液中性。粗產(chǎn)品通過活性炭脫色、洗滌與重結(jié)晶，得精制品。通過兩次精制，純度達(dá)到99%，收率為73%。

2　結(jié)果討論

2.1溴代反應(yīng)

反應(yīng)條件：由于苯環(huán)上的溴化反應(yīng)是親電取代反應(yīng)，那么苯環(huán)上的兩個(gè)甲氧基均是供電基團(tuán)，因此該反應(yīng)相對(duì)容易。溴容易取代苯環(huán)上的氫，在光照的條件下，容易生成多取代物，因此，反應(yīng)必須在避光的條件下進(jìn)行。

溶劑的選擇：通過考察乙醇、甲醇以及丙酮等不同有機(jī)溶劑，根據(jù)性價(jià)比，選擇甲醇作為有機(jī)溶劑，在使用之前，對(duì)甲醇中水分的含量要進(jìn)行檢測(cè)，效果最好的是無水甲醇。

反應(yīng)溫度：在溴代反應(yīng)過程中，溫度的控制非常重要，溫度太低，溴代反應(yīng)不完全；溫度過高，副產(chǎn)物增多；根據(jù)實(shí)驗(yàn)得知，最適合的溴代溫度是35℃左右。

反應(yīng)時(shí)間：在溴代反應(yīng)過程中，溴的滴加速度控制很重要；滴加速度快，反應(yīng)生成的副產(chǎn)物增多；滴加速度太慢，反應(yīng)時(shí)間增加，直接影響到生成成本。通過實(shí)驗(yàn)，最合適的滴加時(shí)間是3h。

粗產(chǎn)品提純：作為醫(yī)藥中間體，對(duì)純度的要求非常高。雖然2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛是作為下一步反應(yīng)的原料，也要經(jīng)過精制，才能投入下一步生產(chǎn)。否則，影響下一步反應(yīng)的收率，對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的后處理照成很大的困難。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，采用重結(jié)晶以及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等方法，實(shí)現(xiàn)精制以及溶劑的回收。

2.2去甲基化反應(yīng)

6-溴異香草醛的制備是一個(gè)去甲基化過程。甲氧基水解通常在酸性條件下進(jìn)行，由于原料及產(chǎn)物中均含有強(qiáng)供電性基團(tuán)，使苯環(huán)活化，在高溫及空氣接觸中會(huì)發(fā)生苯環(huán)上氧化反應(yīng)，故一般來說，反應(yīng)過程中需氮?dú)獗Ｗo(hù)。我們通過控制溫度以及改進(jìn)工藝，使整個(gè)反應(yīng)過程不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，該工藝過程更有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

溫度的控制：溫度的控制是反應(yīng)能否進(jìn)行的重要條件，溫度過高或者過低，都嚴(yán)重影響產(chǎn)品的收率。通過實(shí)驗(yàn)，去甲基化最適合的溫度是80℃左右。

粗產(chǎn)品的精制：在制備目標(biāo)產(chǎn)物的過程中，如果反應(yīng)條件控制不好，會(huì)產(chǎn)生一系列的副產(chǎn)物，例如3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，3，4-二甲氧基苯甲醛，2-溴-4，5-二羥基苯甲醛，2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛等。因此，后處理非常重要。通過萃取、脫色、重結(jié)晶等工藝過程，兩次精制后，產(chǎn)品的純度達(dá)到99%。

3　產(chǎn)物的表征

3.1物理常數(shù)表征

自制原料、中間體以及目標(biāo)產(chǎn)物的顏色、狀態(tài)、熔點(diǎn)以及元素分析數(shù)值見表1。

由表可知，元素分析的理論值與計(jì)算值基本一致。

3.2紅外光譜表征

化合物的紅外光譜由Spectrum One B型付立葉紅外光譜儀測(cè)定，溴化鉀壓片。2-溴，4-5二甲基苯甲醛的紅外圖譜見圖2.

表1　中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的元素分析數(shù)據(jù)

從圖2可以看出：3315 cm-1處的吸收峰歸屬于溶劑醇羥基的伸縮振動(dòng)；在2980～3008cm-1附近的吸收峰歸屬于—CH3的伸縮振動(dòng)；而在1670 cm-1附近的比較強(qiáng)的吸收峰歸屬于醛基中羰基的（C—O）伸縮振動(dòng)；1589～1506cm-1附近的比較強(qiáng)的吸收峰歸屬于苯環(huán)的伸縮振動(dòng)。

圖2　2-溴，4-5二甲基苯甲醛的紅外圖譜

目標(biāo)產(chǎn)物6-溴異香草醛的紅外圖譜見圖3。

從圖3可以看出，紅外光譜圖中，3438 cm-1處的很強(qiáng)的吸收峰歸屬于溶劑酚羥基（Ar—OH）的伸縮振動(dòng)；在2900～3000cm-1附近的吸收峰歸屬于甲氧基中—CH3的伸縮振動(dòng)；而在1656 cm-1附近的比較強(qiáng)的吸收峰歸屬于醛基中羰基的（C—O）伸縮振動(dòng)；1500～1400cm-1附近的比較強(qiáng)的吸收峰歸屬于苯環(huán)的伸縮振動(dòng)。

3.3紫外光譜表征

化合物的電子光譜在UV-1800型紫外分光光度計(jì)上測(cè)定，乙醇溶液做參比。

中間體2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的紫外吸收光譜圖見圖4。與藜蘆醛相比，苯環(huán)K帶的π-π*躍遷基本一致。但該物質(zhì)只有三個(gè)明顯的吸收峰，在200nm左右的吸收峰不明顯；在237 nm可指派為苯環(huán)共軛雙鍵引起的B帶的π-π*躍遷；在279nm也是由苯環(huán)共軛引起的B帶的π-π*躍遷；322 nm可指派為苯環(huán)K帶的π-π*躍遷。苯環(huán)K帶的π-π*躍遷基本一致。這三個(gè)吸收峰與藜蘆醛相比，這三個(gè)位置的吸收帶都發(fā)生紅移，這是因?yàn)楸江h(huán)上溴原子對(duì)其有影響。

目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛的紫外吸收光譜圖見圖5。與中間體2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛相比，苯環(huán)K帶的π-π*躍遷基本一致。該物質(zhì)也有四個(gè)明顯的吸收峰，在200nm左右的吸收峰比較窄；在238 nm可指派為苯環(huán)苯環(huán)共軛雙鍵引起的B帶的π-π*躍遷；在279nm也是由苯環(huán)共軛引起的B帶的π-π*躍遷；326 nm可指派為苯環(huán)K帶的π-π*躍遷。苯環(huán)K帶的π-π*躍遷基本一致。這三個(gè)吸收峰與中間體-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛相比，這三個(gè)位置的幾乎都發(fā)生紅移，但不是很明顯，這是因?yàn)楸江h(huán)上羥基原子對(duì)其有影響。

圖3　6-溴異香草醛的紅外圖譜

圖4　2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的紫外吸收光譜圖　

圖5　6-溴異香草醛的紫外吸收光譜圖

［1］房雷，茍少華，張奕華.加蘭他敏全合成研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)2011，31（3）：286-296.

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［4］Greenblatt H M，KrygerG，Lewis T etal.Structure ofacetylcholinersterase complexed with（-）-galanthanmine at 2.3A resolution ［J］.FEBSLetters，1999，463（4）：321-326.

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The research ofsynthesisprocessabout 6-Bromoisovanillin

XIANG Hai-ying，XU Tong-tao，ZHAO Yu-zhu，ZHU Ya-fang，CHEN Zheng，LV Hou-fang
（DepartmentofCh em ica l Engineering，Lianyungang TechnicalCollege，Jiangsu Lianyungang 222005）

Veratrylaldehydes as the startingmaterial，2-Bromo-4，5-dimethoxy benzaldehydewas synthesized by the bromination reaction；6-bromoisovanillin was synthesized by hydrolysis ofconcentrated sulfuric acid.The purity of the product reached 99%，total yield is 51%.Structures of the compound was characterized by elemental analyses，IR and UV spectroscopy.

veratraldehyde；6-bromoisovanillin，synthesis

10.3969/j.issn.1008-1267.2015.05.003

TQ224.1

A

1008-1267（2015）05-0008-04

2015-05-15

相海鷹（1963-），女，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師，主要從事藥物合成與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面的教學(xué)研究工作。

2014江蘇省大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新項(xiàng)目項(xiàng)目（201411050003Y）