吳舒梅胡文彬韓詠竹胡紀(jì)源王訓(xùn)李凱王共強(qiáng)吳君霞蘇增鋒楊任民

驅(qū)銅治療對肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吣X組織磁共振波譜的影響☆

吳舒梅*胡文彬△韓詠竹△胡紀(jì)源△王訓(xùn)△李凱△王共強(qiáng)△吳君霞△蘇增鋒※楊任民△

目的觀察肝豆?fàn)詈俗冃裕╳ilson disease，WD）患者腦組織氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）的改變及患者在驅(qū)銅治療前后腦組織1H-MRS的變化情況，為WD的評價預(yù)后提供參考。方法選擇39例WD患者，分為非腦型組18例；腦型療前組及短期治療組均為21例，其中長期治療組20例。分別利用1.5T超導(dǎo)磁共振診斷儀對患者進(jìn)行1H-MRS單體素信號采集，在驅(qū)銅治療后再次檢測，比較治療前后各指標(biāo)的變化。20例均無血緣關(guān)系的健康志愿者作為對照組。結(jié)果患者的年齡、性別與對照組有可比性。39例WD患者左側(cè)殼核、尾狀核頭部NAA/Cr較丘腦部位明顯降低（P＜0.01）。非腦型組左側(cè)殼核部位、丘腦部位NAA/Cr及Cho/Cr的均值較對照組明顯降低（P＜0.01）。腦型療前組左側(cè)殼核、尾狀核頭及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值較對照組明顯降低（P＜0.01或P＜0.05）。短期治療組左側(cè)殼核、尾狀核頭及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值較腦型療前組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；長期治療組左側(cè)殼核、丘腦部位NAA/Cr及NAA/Cho的均值較腦型療前組明顯升高（P＜0.01或P＜0.05），尾狀核頭Cho/Cr的均值與腦型療前組比較明顯升高（P＜0.05）?；颊咦髠?cè)殼核、尾狀核頭及丘腦NAA/Cr的均值與病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論不同類型的WD患者之間的1H-MRS表現(xiàn)也存在著差異，短期驅(qū)銅治療對WD患者1H-MRS的影響不明顯，而長期、正規(guī)的綜合驅(qū)銅治療能使WD患者的腦代謝得到顯著改善。NAA/Cr比值可能作為觀察療效的可逆性非侵襲性指標(biāo)。

肝豆?fàn)詈俗冃?磁共振波譜 驅(qū)銅治療

肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson disease，WD）是一種常染色體隱性銅代謝障礙性疾病，主要病理改變是豆?fàn)詈俗冃约案斡不?，MRI可以明確的顯示W(wǎng)D患者腦組織的病灶［1］。胡文彬等［2-4］對安徽省含山縣、金寨縣和利辛縣WD的流行病學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WD的發(fā)病率為1.96/10萬，患病率為5.87/10萬，故推測WD在我國并非少見。近年來，磁 共 振 波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術(shù)發(fā)展很快，其臨床應(yīng)用已經(jīng)使影像學(xué)檢查深入到細(xì)胞生化代謝水平，目前文獻(xiàn)關(guān)于HLD患者M(jìn)RS表現(xiàn)的報道較少且存在爭議，本研究通過對WD患者驅(qū)銅治療前后探討腦組織MRS的變化。

1　對象與方法

1.1對象

1.1.1研究組 39例WD患者，均為2012年2月至2015年3月期間安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院的住院患者，全部病例均符合WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。臨床分型參照2011年楊任民［5］的分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2對照組 20例均無血緣關(guān)系的健康志愿者，所有志愿者無神經(jīng)精神病史，神經(jīng)系統(tǒng)及血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶等銅代謝檢查均正常，并無影響波譜測的其它疾病。其中男10例，女10例，年齡6歲～30歲，平均（21.5±6.2）歲。

1.2研究方法

1.2.1研究分組 選擇39例WD患者，共分為4組研究：①未經(jīng)驅(qū)銅治療或未經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)驅(qū)銅治療的初診非腦型患者18例，即非腦型組；②未經(jīng)驅(qū)銅治療或未經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)驅(qū)銅治療的初診腦型患者21例，即腦型療前組；③上述21例患者住院行正規(guī)驅(qū)銅治療2個月左右后，即短期治療組；④上述21例患者住院行正規(guī)驅(qū)銅治療2個月左右并在出院后綜合驅(qū)銅治療近1年及1年以上的復(fù)診患者20例，即長期治療組；⑤短期治療組在驅(qū)銅治療2個月后再次行MRS檢查，長期治療組在驅(qū)銅治療近1年及1年以上復(fù)診時再次行MRS檢查。長期治療組的療程為10～14個月。

其中非腦型組男10例，女8例，年齡8歲～36歲，平均（20.1±7.9）歲，病程5個月～4年不等，平均（25.6±13.2）個月。腦型療前組男11例，女10例，年齡9歲～32歲，平均（21.2±7.1）歲，病程6個月～5年不等，平均（24.3±14）個月。治療予DMPS（20 mg/kg·d）加入50 g/L葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次，連用6 d為1個療程，間歇2 d補充鈣、鋅、鐵等微量和宏量元素，再行下一療程，共治療8個療程。長期治療組予DMPS驅(qū)銅治療8個療程，并在出院后繼續(xù)行青霉胺（PCA）、二巰基丁二酸（DMSA）、葡萄糖酸鋅和肝豆片等綜合驅(qū)銅治療近1年及1年以上。研究組和對照組的年齡、性別等具有可比性。

1.2.2檢測設(shè)備 磁共振信號采用1.5T超導(dǎo)磁共振診斷儀，磁共振診斷儀參數(shù)設(shè)置、自旋回波（SE）掃描圖像觀察及感興趣區(qū)選擇由影像中心醫(yī)師與神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同協(xié)作完成，所有研究對象掃描參數(shù)和感興趣區(qū)選擇一致。

1.2.3檢測方法 ①普通掃描：采用Symphony Simens Germany 1.5T成像系統(tǒng)，使用標(biāo)準(zhǔn)正交頭線圈，受試者仰臥，并用真空枕固定頭部以減少頭部運動。矢狀位T1WI和水平軸位圖像自旋回波序列（spin-echo sequence，SE）：TR=500 ms，TE=7.7 ms，T2WI快速自旋回波序列（fast spin-echo sequence，F(xiàn)SE）：TR=4000 ms。TE=110 ms。水平層厚5.0 mm。觀察MRI普通掃描圖像判斷受試者腦組織有無血腫、水腫、血管畸形及占位病變等異常改變，對無異常發(fā)現(xiàn)者進(jìn)行波譜掃描。②感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）的確定：磁共振波譜信號采集層厚為10mm，采樣區(qū)域包括左側(cè)的殼核（putamen）、尾狀核頭（head of caudate nucleus）及丘腦（cerebral ganglion），選取正方體感興趣區(qū)，每一體素大小為10 mm×10 mm×10 mm。③獲取MRS信號：在感興趣區(qū)內(nèi)進(jìn)行勻場，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行波譜數(shù)據(jù)采集，檢查采用Symphony Simens Germany 1.5 T磁共振svs-se-135序列（TR=1500 ms，TE=135 ms）進(jìn)行單體素信號采集。收集殼核、尾狀核頭及丘腦部位1H-MRS信號，每個研究對象均在相同層面同一部位獲取MRS信號，在選定層面內(nèi)每個部位采集1個體素信息。④MRS數(shù)據(jù)采集：將NAA、Cho、Cr等混合物的磁共振信號經(jīng)傅里葉轉(zhuǎn)換或二維波譜圖形，并計算波峰下面積。本研究所獲得的二維圖形中，NAA、Cho、Cr三個主峰分別位于2.0 ppm、3.2 ppm、3.0 ppm位移處，其峰下面積積分即是感興趣區(qū)內(nèi)該物質(zhì)的相對濃度，已經(jīng)由計算機(jī)自動計算給出，并自動計算出NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值，此數(shù)據(jù)作為統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS11.5進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，分類變量資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用卡方檢驗，計量資料數(shù)據(jù)分析結(jié)果以（±s）表示，各變量間相關(guān)分析采用Person相關(guān)分析，多個均數(shù)間比較采用方差分析，兩樣本比較采用t檢驗，分別比較患者組與對照組間腦組織各部位代謝物含量是否有統(tǒng)計學(xué)差異。檢驗水準(zhǔn)α為0.05。

2　結(jié)果

2.1WD患者與對照組性別構(gòu)成及年齡的比較表1將患者組與對照組的性別構(gòu)成及年齡進(jìn)行了比較，比較結(jié)果顯示患者組與對照組間的性別構(gòu)成及年齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2腦代謝產(chǎn)物相對濃度的比較

2.2.1非腦型組、腦型療前組及對照組不同部位腦代謝物相對濃度的比較 表1顯示非腦型組左側(cè)殼核、丘腦部位NAA/Cr及Cho/Cr的均值與對照組比較明顯降低（P＜0.01），而殼核部位NAA/Cho均值較對照組明顯升高（P＜0.05）；丘腦部位NAA/ Cho的均值均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；尾狀核頭部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值與對照組均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。腦型療前組殼核NAA/ Cr及NAA/Cho的均值較非腦型組明顯降低（P＜0.01），Cho/Cr的均值明顯升高（P＜0.05）；尾狀核頭Cho/Cr的均值明顯降低（P＜0.05），NAA/Cr及NAA/ Cho的均值無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；丘腦NAA/Cho的均值明顯升高（P＜0.01），而NAA/Cr及Cho/Cr的均值無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。而腦型療前組殼核、尾狀核頭及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/ Cho的均值與對照組比較均明顯降低（P＜0.01或P＜0.05）。

表1　患者組與對照組性別構(gòu)成及年齡的比較

2.2.2短期治療組、長期治療組與腦型療前組及對照組不同部位腦組織代謝產(chǎn)物相對濃度的比較表3顯示短期治療組殼核部位NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr的均值與對照組比較明顯降低（P＜0.01），其余各項代謝產(chǎn)物的的均值與對照組比較無顯著性差異（P＞0.05）；長期治療組與對照組各部位腦代謝產(chǎn)物的均值比較均無顯著性差異（P＞0.05）。短期治療組殼核、尾狀核頭及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值與腦型療前組比較均無顯著性差異（P＞0.05）。長期治療組殼核部位NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho、尾狀核頭部位及Cho/Cr的均值丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr的均值較短期治療組明顯升高（P＜0.01或P＜0.05），其余各項代謝產(chǎn)物的均值較短期治療組無顯著性差異（P＞0.05）。長期治療組殼核部位NAA/Cr及NAA/Cho、尾狀核頭Cho/Cr的、丘腦部位NAA/Cr及Cho/Cr的均值與腦型療前組比較明顯升高（P＜0.01或P＜0.05）；而殼核部位的Cho/Cr、尾狀核頭部位的NAA/Cr、NAA/Cho、丘腦部位的NAA/Cho的均值均較腦型療前組無顯著性差異（P＞0.05）。

表2　非腦型組、腦型療前組與對照組不同部位腦代謝物相對濃度比較

表3　短期治療組、長期治療組、腦型療前組與對照組不同部位腦代謝物相對濃度比較

2.3腦型療前組及非腦型組殼核、尾狀核頭和丘腦部位NAA/Cr的比較 表4顯示非腦型組尾狀核頭NAA/Cr的均值較丘腦部位明顯減少（P＜0.01），腦型療前組殼核及尾狀核頭NAA/Cr的均值均較丘腦部位明顯減少（P＜0.01）。

2.4NAA/Cr均值與病程的相關(guān)性 表5顯示本文39例WD患者左側(cè)殼核、尾狀核投及丘腦NAA/Cr的均值與病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

3　討論

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩腗RS改變文獻(xiàn)報道不一。Kraft等［6］報告病變的基底節(jié)NAA/Cr和Cho/Cr與對照正常兒童無差異。Sinha等［7］報告WD基底節(jié)的NAA/Cr比值較正常對照組減低，Cho/Cr比值與正常對照組比較無差異。Leandro等［8］研究認(rèn)為WD患者基底節(jié)、頂枕葉皮質(zhì)和額葉白質(zhì)的NAA/Cr的比值較對照組明顯降低，基底節(jié)m I/Cr的比值較對照組明顯升高，Cho/Cr和Glx/Cr的均值與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。Jayasundar等［9］復(fù)習(xí)文獻(xiàn)結(jié)合個案報道后提出是否驅(qū)銅治療和選擇的感興趣區(qū)是MRS的結(jié)果出現(xiàn)差異的原因，認(rèn)為未經(jīng)治療或致死性的肝豆?fàn)詈俗冃曰純狠^治療后患兒的NAA/Cr和Cho/Cr明顯降低，同時NAA/Cho比值在雙側(cè)基底節(jié)差異顯著，存在非對稱性。

表4　腦型療前組及非腦型組左側(cè)殼核、尾狀核頭和丘腦部位NAA/Cr均值的比較

表5　病程與左側(cè)殼核、尾狀核頭及丘腦NAA/Cr均值的相關(guān)性

本研究選擇左側(cè)殼核、尾狀核頭及丘腦作為VOI，因銅在廣泛分布時具有高度選擇性的親和作用，在腦組織中以基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)受累為主，尤以豆?fàn)詈朔e聚最多、最為常見，其次為尾狀核、丘腦、腦干、小腦齒狀核，病變廣泛時大腦皮質(zhì)亦可受累，病變常呈雙側(cè)、對稱性分布。WD腦部的組織病理學(xué)改變主要包括腦水腫、壞死以及海綿狀變性、腦萎縮等:由于過量蓄積的銅離子具有細(xì)胞毒性作用并可引起腦組織慢性缺血，導(dǎo)致腦部神經(jīng)細(xì)胞變性腫脹、壞死消失，神經(jīng)纖維髓鞘脫失，病變區(qū)出現(xiàn)軟化、囊變及空腔，繼而星形膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大，晚期出現(xiàn)腦萎縮、組織結(jié)構(gòu)疏松［10］。NAA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)濃度最高的代謝物，分布于神經(jīng)元與軸索，它是標(biāo)記神經(jīng)元和軸索生存能力與密度的指標(biāo)［11］。Cho是磷脂代謝的成分，參與細(xì)胞膜的合成與降解，其峰值的高低是由膜磷脂中的膽堿濃度決定的，它可以反映細(xì)胞膜磷脂的穩(wěn)定狀態(tài)及細(xì)胞的增殖程度［12］。Wilson病中Cho增高與病變區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞廣泛增生密切相關(guān)［13］。且因為Cr作為高能磷酸鹽的儲備形式及ATP、ADP的緩沖劑，能夠直接反映能量代謝情況。Cr值一般不會隨病理變化而變化，所以臨床上通常用它作為參考值，對代謝信號強(qiáng)度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，即計算NAA/Cr、Cho/Cr等，作為統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。Kraft等［6］已將Cr作為內(nèi)部參照用于WD患者的研究。本研究20例腦型療前組WD患者殼核、尾狀核頭及丘腦部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值與對照組比較均明顯降低。與Leandro等［8］研究結(jié)果一致。提示上述部位存在明顯的神經(jīng)元丟失或機(jī)能損害。證實了研究中發(fā)現(xiàn)的NAA/Cr均值的降低與NAA的減少有關(guān)。且NAA/Cr比值降低的程度與病程呈負(fù)相關(guān)，病程越長NAA/Cr比值降低越明顯。

將殼核、尾狀核頭及丘腦部位的NAA/Cr均值比較，發(fā)現(xiàn)殼核、尾狀核頭部位較丘腦部位明顯降低，由此可見基底節(jié)神經(jīng)元神經(jīng)損傷最嚴(yán)重，與MRI提示的受累部位一致，可能與銅離子沉積相關(guān)。非腦型組患者臨床無神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)，MRI多無損害病灶，本研究20例非腦型WD患者1H-MRS結(jié)果顯示殼核、丘腦NAA/Cr及Cho/Cr的均值與正常對照組比較明顯降低，尾狀核頭部位NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho的均值與對照組均無顯著性差異。提示在MRI基底節(jié)、丘腦部位未出現(xiàn)特征性長T1長T2改變時，已出現(xiàn)神經(jīng)元丟失或機(jī)能受損的代謝性改變，NAA濃度的減低反映出病變興趣區(qū)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷、神經(jīng)元數(shù)量減少及神經(jīng)元代謝異常［11］。而腦型療前組左側(cè)殼核NAA/Cr及NAA/Cho、尾狀核頭部位Cho/Cr的均值較非腦型組降低更加明顯，故認(rèn)為腦型WD患者的腦組織損害更加明顯。

正規(guī)驅(qū)銅治療前后腦組織各部位代謝產(chǎn)物也存在顯著性變化。在予DMPS、PCA、DMSA、葡萄糖酸鋅和肝豆片等綜合驅(qū)銅治療后其臨床表現(xiàn)可明顯改善［14］。胡瑞瑯等［15］報告經(jīng)治療后沉積的銅排出，不但臨床癥狀可以好轉(zhuǎn)，而且頭顱的MRI也可有相應(yīng)的好轉(zhuǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)長期治療組殼核部位NAA/Cr及NAA/Cho、尾狀核頭Cho/Cr、丘腦部位NAA/Cr及Cho/Cr的均值與腦型療前組比較明顯升高；而短期治療前后各部位NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho的均值均無統(tǒng)計學(xué)差異；且長期治療組各部位腦代謝產(chǎn)物與正常對照組均無顯著性差異。據(jù)此推測長期治療后腦代謝能夠明顯改善。有研究顯示，NAA/Cr比值的降低在某些疾病中是可逆的，可能是由于神經(jīng)元功能性可逆性的紊亂，而不是神經(jīng)元壞死［13］。而WD腦部病變的異常信號是銅沉積后引起細(xì)胞水腫及神經(jīng)細(xì)胞壞死、海綿狀變性和脫髓鞘改變所致［10］，有別于不可逆的神經(jīng)元壞死、囊腔形成和膠質(zhì)增生。本研究選擇的研究對象為病程在6個月～5年的患者，研究結(jié)果與之相符。故認(rèn)為NAA/Cr比值可能作為觀察療效的可逆性非侵襲性指標(biāo)。

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Brain1H-MRS study on the effects of copper chelation therapy on WD patients.

WU Shumei，HU Wenbin，HAN Yongzhu，HU Jiyuan，WANG Xun，LI Kai，WANG Gongqiang，WU Junxia，SU Zengfeng，YANG Renmin.Department of Neurology，The Eighth People’s Hospital of Hefei，Hefei 23800，China.Tel：0551-64469234.

Objective To examine the brain metabolic changes in WD patients receiving copper chelation by using1H-MRS.M ethod Thirty-nine patients with WD was random ly divided into four groups:non-brain type group（18 cases），brain type prior-treatment group and short-term treatment group（21 cases），long-term treatment group（20 cases）from short-term treatment group，and 20 healthy volunteers served as a control group.1H-MRS and MRI were performed on patients on 1.5/MR/MRS system to detect these above-mentioned items before and after treatment.Result The mean of NAA/Cr was significantly lower in the left putamen and head of the caudate nucleus than in the left basal ganglion in the 39 patients with WD.The mean of NAA/Cr and Cho/Cr in the left putamen and basal ganglion was significantly lower in non-brain type group than in control group（P＜0.01）.The mean of NAA/Cr Cho/Cr and NAA/Cho in the left putamen，head of the caudate nucleus and basal ganglion were significantly lower in brain type group than in control group（P＜0.01 or P＜0.05）.The mean of NAA/Cr in the left putamen was much lower in brain type group than in non-brain type group（P＜0.01）.The mean of NAA/Cr，Cho/Cr and NAA/Cho of short-term treatment group in the left putamen，head of the caudate nucleus and basal ganglion was not significantly different between brain type group and short-term treatment group（P＞0.05）.The mean of NAA/Cr and NAA/Cho in the left putamen and basal ganglion was much higher in long-term treatment group than in brain type group（P＜0.01 or P＜0.05）.The mean of Cho/Cr in the left head of caudate nucleus were much higher after treatment compared with prior-treatment group（P＜0.05）.The mean of NAA/Cr in the left putamen，head of the left caudate nucleus and basal ganglion in all groups was negatively correlated with course of the disease.Conclusion There are significant differences in brain metabolism among different type of WD.The long-term but not short-term copper chelation significantly improves brain metabolism.NAA/Cr may be used as a non-invasive indicator to examine the efficacy of treatment.

Wilson disease（WD）Magnetic resonance spectroscopy（MRS）Copper chelation therapy

R742.4

A

2015-03-11）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.10.005

☆國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：81473535）

*合肥市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（238000合肥）△安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院

※合肥市濱湖醫(yī)院干部病房神經(jīng)內(nèi)科