田文　高敬華　李永生　張菁華　李際君

·實(shí)驗(yàn)研究·

纖維蛋白原在可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌中的預(yù)后意義

田文高敬華李永生張菁華李際君

目的 探討可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌中纖維蛋白原含量變化與預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇50例可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者，檢測患者術(shù)前及術(shù)后纖維蛋白原的含量，分析患者的臨床特征、生存期與纖維蛋白原含量的關(guān)系。結(jié)果 50例手術(shù)根治性切除非小細(xì)胞肺癌患者中纖維蛋白原含量升高占40%，與性別、年齡、吸煙狀況、組織學(xué)分級及臨床分期均相關(guān)（P＜0.05）。纖維蛋白原升高的無疾病進(jìn)展時間26.5個月，3年生存率（40.0%）低于纖維蛋白原正常者（56.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后與纖維蛋白原水平相關(guān)。

非小細(xì)胞肺癌 手術(shù) 纖維蛋白原 預(yù)后

肺癌患者中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%，其治療首選以手術(shù)切除為主的綜合治療。以解剖學(xué)特征為基礎(chǔ)的術(shù)后pTNM分期系統(tǒng)，仍然是NSCLC術(shù)后判定的獨(dú)立預(yù)后因素。然而，即使是相同術(shù)后pTNM分期可能有著完全不同的預(yù)后，術(shù)后5年生存率30%～70%，存在很大的異質(zhì)性。作者回顧性分析可手術(shù)的NSCLC 50例患者的臨床資料，旨在了解可手術(shù)NSCLC患者纖維蛋白原濃度及病理學(xué)特點(diǎn)與預(yù)后的關(guān)系。

1　臨床資料

1.1一般資料 回顧性分析2009年1月至2011年1月本院接受手術(shù)治療、具有完整病例資料及隨訪結(jié)果的NSCLC患者50例。術(shù)前分期包括：血液生化檢查、胸部CT、上腹部B超、骨骼核素掃描、顱腦CT或MRI檢查。懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均排除。術(shù)后病理診斷為非小細(xì)胞肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有或合并其他腫瘤患者；影響血液纖維蛋白原濃度的疾病如惡性高血壓、肝臟疾病、有血栓史或正在接受抗凝藥物；曾口服阿司匹林或水楊酸類藥物＜1個月。50例患者基本資料。見表1。

1.2方法 （1）手術(shù)切除方式：所有患者行標(biāo)準(zhǔn)肺癌切除術(shù)，即肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)，其中常規(guī)肺葉切除術(shù)39例（78%），左或右全肺切除術(shù)6例（12%），袖狀肺葉切除術(shù)5例（10%），淋巴結(jié)切除范圍：依照AJCC及Naruke提出的肺癌淋巴引流淋巴結(jié)，切除肺門、肺內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)。術(shù)后輔助治療：I期患者一般不做術(shù)后輔助化療；Ⅱ、Ⅲ期患者予4～6個周期以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療；pN2患者予術(shù)后放療（50-60Gy）。（2）纖維蛋白原水平檢測：所有患者于清晨空腹抽取靜脈血3ml。置于枸櫞酸鈉抗凝管中，室溫下以3000r/min離心15 min，取血漿用于檢測。采用免疫比濁法檢測，使用法國STAGO公司STA-compact全自動血凝儀測定。（3）隨訪：所有患者術(shù)后＜2年隨訪1次/3個月，繼后1次/6個月，再后隨訪1次/1年，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT、有可疑癥狀行顱腦MRI和骨骼掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時回訪。部分外地患者在當(dāng)?shù)貦z查，均電話隨訪。

表1　非小細(xì)胞肺癌纖維蛋白原與臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料的組間比較用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，建立COX回歸分析了解患者的預(yù)后相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.2血漿纖維蛋白原與臨床特征的相關(guān)性 纖維蛋白原濃度平均3.84g/L（3.09～4.88）。30例（60.0%）患者纖維蛋白原正常（＜4g/L），20例（40.0%）纖維蛋白原升高（≥4g/L）。纖維蛋白原濃度和性別、年齡、吸煙史、病理類型、分期和病理類型相關(guān)。纖維蛋白原濃度男性明顯高于女性（3.94 VS 3.62，P=0.023），年齡≥65歲高于年齡＜65歲（4.15 VS 3.70，P=0.001），吸煙患者高于不吸煙患者（3.96 VS 3.66，P=0.022）。

2.3纖維蛋白原濃度和生存 3年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為44.0%和52.0%。纖維蛋白原濃度與無疾病生存和總生存呈負(fù)相關(guān)。高纖維蛋白原血癥比纖維蛋白原正常的患者有較低的無進(jìn)展生存率（PFS）（35.0%VS 50.0%）和總生存率（40.0%VS 56.7%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示高纖維蛋白原患者比纖維蛋白原正常的患者無進(jìn)展生存率（如圖1）和生存期更差（如圖2）。COX相對危險回歸法表明纖維蛋白原在可手術(shù)的NSCLC患者是獨(dú)立的預(yù)后因素。見表2。

表2　纖維蛋白原含量與生存的關(guān)系

圖1　纖維蛋白原升高和正常患者的DFS情況

圖2　纖維蛋白原升高和正?；颊叩腛S情況

3　討論

纖維蛋白原是由肝臟合成和分泌的一種反應(yīng)蛋白。近年來有大量的研究表明纖維蛋白原在直腸癌［1］、子宮頸癌［2］、卵巢癌［3］、食管癌［4］、和胰腺癌［5］等腫瘤中可作為發(fā)病風(fēng)險和影響預(yù)后的指標(biāo)。最近又有研究［6］表明在晚期非小細(xì)胞肺癌中纖維蛋白原水平也可作為患者的獨(dú)立預(yù)后因素，但是否可預(yù)測能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者的生存和后續(xù)治療尚未見報(bào)道。

約50%惡性腫瘤患者和＞90%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶者并發(fā)凝血和（或）纖溶異常［7］。表現(xiàn)為凝血因子水平升高、血小板計(jì)數(shù)增高、凝血纖溶系統(tǒng)激活特異性標(biāo)志物水平升高［8］，伴有高凝狀態(tài)的腫瘤常表現(xiàn)出瘤負(fù)荷大，腫瘤進(jìn)展快，化療反應(yīng)率低以及最終預(yù)后差的臨床特點(diǎn)［9］。而纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有關(guān)，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及粘附關(guān)系密切［10］，因此提示纖維蛋白原可能是臨床預(yù)測能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者的生存的理想標(biāo)記物。腫瘤組織最大直徑是影響患者分期以及預(yù)后的重要因素，本資料結(jié)果顯示，纖維蛋白原水平和腫瘤最大直徑正相關(guān)，提示纖維蛋白原水平對患者的預(yù)后也存在影響。

接受根治術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前血漿纖維蛋白原水平和病理腫瘤分期和血管侵犯正相關(guān)，提示其是非小細(xì)胞肺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個危險因素。這表明纖維蛋白原參與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的過程。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，血管的再生至關(guān)重要，而在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維蛋白有重要作用，交聯(lián)的纖維蛋白在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中可構(gòu)成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，纖溶酶沉積激活纖維蛋白溶解，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而有利于血管形成過程中內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散［11］。

術(shù)前纖維蛋白原升高的患者預(yù)后較差，高纖維蛋白原血癥比纖維蛋白原正常的患者無進(jìn)展生存率（49.2%VS63.3%）和總生存率（66.0%VS 80.9%）較低。分析原因可能與纖維蛋白原產(chǎn)生增值信號如FGF-2［12］、VEGF［13］，促進(jìn)腫瘤的生長，而且纖維蛋白原沉積在腫瘤細(xì)胞周圍，增加腫瘤細(xì)胞和血小板之間相互作用，從而形成凝血酶，楊艷麗等［14］認(rèn)為，凝血酶誘發(fā)腫瘤細(xì)胞對血小板的聚集和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)腫瘤植入及遷徙。另外，術(shù)前纖維蛋白原升高者，腫瘤有可能不完全在原發(fā)部位，可能已有潛在的微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根治手術(shù)切除原發(fā)灶，而潛在轉(zhuǎn)移灶依舊存在，因此患者無復(fù)發(fā)生存率和總生存率低，提示預(yù)后差。

總之，術(shù)前血漿纖維蛋白原水平與可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者根治性切除術(shù)后預(yù)后相關(guān)。若能在原有的TNM分期基礎(chǔ)上加上纖維蛋白原、基因突變等因素，無疑將增加術(shù)后分期的準(zhǔn)確性，增加術(shù)后預(yù)后判定的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療，實(shí)施真正的個體化治療。但本資料病例數(shù)偏少，后續(xù)治療方案較多，治療分配不均衡，需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心的研究和隨訪，以更加充分地評價其在肺癌患者中的價值。

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Objective To explore the relationship between the serum fi brinogen concentration and the clinical prognosis in operable non-small cell lung cancer patients. Methods We retrospectively examined 50 patients who underwent plasma fi brinogen examination before and after operation. The relationship between plasma fi brinogen status and the clinical characteristics，postoperative survival were analyzed retrospectively. Results The total incidence of hyperfibrinogenemia was 40%.Serum fibrinogen concentration was significantly associated with sex，age，smoking behavior，histologic grade，and clinical stage（P＜0.05）. Patients with hyperfi brinogenemia had lower progression-free survival （26.5 months） and three-year overall survival rates （40.0% versus 56.7%） than those with normal serum fi brinogen concentration（P＜0.05）. Conclusion Preoperative serum fi brinogen is closely related to prognostic and survival status in operable NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer Operation Serum fi brinogen Prognosis

061000 河北省滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科