李　勤　吳正東　曾文前　高廣義　朱劍鋒　顧美菊

初診多發(fā)性骨髓瘤患者血鈣水平臨床分析

李勤吳正東曾文前高廣義朱劍鋒顧美菊

目的 正確認(rèn)識多發(fā)性骨髓瘤（MM）血鈣水平，比較MM患者血清鈣校正前后對DS分期的影響，探討血鈣與腫瘤負(fù)荷水平相關(guān)性。方法 回顧性分析2006年3月至2015年2月確診的78例初診MM患者的血鈣水平，與同時抽血的血清白蛋白濃度進(jìn)行校正，分析校正前后血鈣異常比例的變化，并根據(jù)MM的DS分期標(biāo)準(zhǔn)分別以校正前、后血鈣值為基礎(chǔ)比較DS分期差異。同時將血Ca、Hb、Scr、LDH、M蛋白、ESR等指標(biāo)對β2-MG分別做簡單相關(guān)分析及多重線性回歸分析。結(jié)果 校正后低血鈣組患者減少，而正常血鈣及高血鈣組患者增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但對DS分期影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。β2-MG與血Ca、M蛋白量、Hb、Scr水平相關(guān)，但與LDH、ESR水平并不相關(guān)。結(jié)論 校正血鈣值更能準(zhǔn)確的反映MM患者的血鈣水平，但對DS分期影響不大，與病情嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。

血鈣 多發(fā)性骨髓瘤 DS分期 β2微球蛋白

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞惡性單克隆增殖性疾病，目前仍被視為不可治愈的疾病，而且發(fā)病率有增高趨勢。高鈣血癥是MM的重要臨床特征，歐美國家MM患者在診斷時高鈣血癥的發(fā)生率約為10%～30%，我國患者高鈣血癥的發(fā)生率約為20%左右［1］。本文回顧性分析本院收治的78例初診MM患者的血鈣及其他血液化驗指標(biāo)，就其血鈣水平校正前后的變化進(jìn)行臨床比較及分析，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料 本院從2006年3月至2015年2月收治的78例初診MM患者其中男40例，女38例；年齡40～89歲，中位年齡68歲。所有患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。按MM疾病DS分期標(biāo)準(zhǔn)：I期11例、Ⅱ期16例、Ⅲ期51例。疾病分型：IgG型36例，IgA型19例，IgE型4例，輕鏈5例，其它14例。

1.2方法和儀器 所有患者均在明確診斷后首次化療之前抽取清晨空腹靜脈血液作為標(biāo)本。采用雅培CD3700全自動血常規(guī)儀測定血紅蛋白（Hb）、血沉（ESR）值。奧林巴斯AU2700生化分析儀測定M蛋白、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、β2-MG。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用Sigma Plot 12.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。同時將患者的臨床特征血鈣、Hb、Scr、LDH等對β2-MG分別做簡單相關(guān)分析及多重線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1校正前后血鈣水平比較 按照校正公式對血鈣值進(jìn)行校正，血清白蛋白值＜40g/L需要進(jìn)行校正。校正公式：校正后血鈣水平（mmol/L）=校正前血鈣（mmol/L）-0.025×血清白蛋白（g/L）+1.0（mmol/ L）。以血鈣2.15～2.65mmol/L為正常參考值進(jìn)行分組，＜2.15mmol/L為低鈣組，＞2.65mmol/L為高鈣組。分別根據(jù)校正前后血鈣值進(jìn)行分組，78例患者校正前血鈣濃度為（2.327±0.40）mmol/L，校正后血鈣濃度為（2.569±0.413）mmol/L，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。校正后低鈣組所占比例下降，正常血鈣及高鈣組所占比例增加。

2.2血鈣校正前后對DS分期的影響 見表1。

表1　血鈣校正前后MM患者DS分期的比較（n）

表2　糾正后不同血鈣組的血液指標(biāo)方差分析結(jié)果［mmol/L，（±s）］

表2　糾正后不同血鈣組的血液指標(biāo)方差分析結(jié)果［mmol/L，（±s）］

組別nHbM蛋白尿素氮CrLDH白蛋白β2-MG血沉低血鈣組1082.86 ±28.6951.57 ±21.8310.04±8.9169.09±224.05204.55±92.4428.21±6.176.36±4.0494.33±26.89正常血鈣組1385.49 ±24.7952.85 ±25.127.93±4.50117.88±137.04199.07±110.1931.95±8.178.17±5.0986.86±34.09高血鈣組5582.39 ±23.7266.08 ±21.2512.14±6.15256.49 ±185.32202.30±81.2732.9±8.1912.9±4.5582.62±33.08

2.3糾正血鈣與年齡比較 病例資料中糾正后低鈣血癥5例（6.4%），平均年齡（66.71±10.82）歲；高鈣血癥23例（29.5%），平均年齡（63.31±8.98）歲；正常血鈣50例（64.1%），平均年齡（66.27±10.34）歲。不同的年齡與血鈣水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4不同血鈣組的血液指標(biāo)方差分析結(jié)果 低鈣組、高鈣組與正常血鈣組血液生化指標(biāo)檢測及比較，見表2。（M蛋白量輕鏈型、未分泌型及IgM、IgD、IgE型除外）。

2.5各臨床特征與β2-MG相關(guān)分析 將患者的臨床指標(biāo)血鈣、Hb、Scr、LDH、M蛋白（輕鏈型及IgM、IgD、IgE型除外）、血沉對β2-MG分別做簡單相關(guān)分析及多重線性回歸分析，相關(guān)分析結(jié)果顯示β2-MG與血鈣、Hb、Scr、M蛋白量相關(guān)，但與LDH、ESR水平并不相關(guān)。其同歸方程β2-MG=-7.388+6.43Ca-0.0413Hb+0.0191Cr+0.00226LDH+0.0128M-0.0186ESR。2.6 MM分型與血鈣關(guān)系分析 見表3。

表3　MM分型與血鈣的關(guān)系（±s）

表3　MM分型與血鈣的關(guān)系（±s）

分型n糾正血鈣IgG362.59±0.44 IgA192.56±0.40 IgE42.42±0.29輕鏈型52.63±0.32其它142.54±0.49

3　討論

MM約占惡性血液腫瘤的10%，占所有腫瘤的1%，多發(fā)生于中老年人，起病較隱匿，臨床癥狀多種多樣。目前指南要求開始治療之前患者必須具有CRAB癥狀（血鈣過多、腎衰竭、貧血和骨損傷），提示血鈣高低與臨床病程以及疾病的治療和預(yù)后相關(guān)。MM患者血鈣增高主要原因是腫瘤侵犯導(dǎo)致骨溶解，刺激了破骨細(xì)胞活性，刺激物包括甲狀旁腺激素（PTH）、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）、TNF-β、IL-1、IL-6等［3］。高鈣血癥可加重腎損害，鈣在腎小管沉積，使腎臟產(chǎn)生不可逆性的損害。Wislof等［4］發(fā)現(xiàn)高鈣血癥可作為一個獨(dú)立不良因素影響MM患者的生存質(zhì)量，故DS分期將其作為疾病分期的一個主要指標(biāo)。血清總鈣分為離子鈣和結(jié)合鈣，大部分結(jié)合鈣是與血清白蛋白結(jié)合的鈣，由于MM腫瘤細(xì)胞分泌大量的M蛋白，使得血清白蛋白水平有不同程度下降，導(dǎo)致與白蛋白結(jié)合的鈣離子明顯減少，從而出現(xiàn)血清離子鈣增加的現(xiàn)象，而實際檢測的血清鈣未考慮白蛋白的影響，使測量值較真實值偏低，不能反映MM患者高鈣血癥的真實發(fā)生率。研究已證實血鈣與血清白蛋白水平之間存在線性關(guān)系［5］，經(jīng)白蛋白校正后的血鈣值能更準(zhǔn)確地反映高鈣血癥的發(fā)生率。

本資料結(jié)果顯示，經(jīng)過校正后，低血鈣組患者明顯減少，而高血鈣組患者增加，差異明顯。血鈣校正后DS分期中I期患者比例下降，Ⅱ、Ⅲ期比例增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能因為DS分期由Hb、骨破壞、M蛋白量、血鈣等多因素決定相關(guān)，導(dǎo)致血鈣對分期相對影響較小。校正后可以發(fā)現(xiàn)部分潛在的高鈣血癥患者，可以提高警惕及時處理，選擇在合適的時機(jī)開始化療，從而改善患者生活質(zhì)量，延長總體生存率。結(jié)果顯示糾正后低鈣組與正常血鈣組各項生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高鈣組與正常血鈣組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為肌酐、尿素氮、β2-MG，提示高血鈣與腎功能水平、腫瘤負(fù)荷有著一定相關(guān)性。

β2-MG主要是由B細(xì)胞系、單核細(xì)胞系表達(dá)，在MM時β2-MG大量合成并進(jìn)入血液循環(huán)，能較好地反映體內(nèi)總體腫瘤負(fù)荷［6，7］。CRAB癥狀為MM開始治療指針，說明血鈣、Hb、SCr、骨骼損害等指標(biāo)反映病情進(jìn)展。本資料將血鈣、Hb、Scr、M蛋白、LDH、ESR等對β2-MG分別做簡單相關(guān)分析及多重線性回歸分析，結(jié)果顯示β2-MG與血鈣、Hb、Scr、M蛋白量指標(biāo)有良好的相關(guān)性，提示以上各項目能代表腫瘤負(fù)荷水平的變化，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，有助于評估疾病的不良預(yù)后因素，從而更有效的判斷疾病的轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，校正血鈣值更能真實的反映MM患者血鈣水平，以上結(jié)果仍需要擴(kuò)大病例數(shù)。有待增加各組的樣本量，從而進(jìn)一步驗證血清鈣濃度變化對MM患者DS分期的影響以及與腫瘤負(fù)荷的關(guān)系。

1 高鍵，侯健.113例多發(fā)性骨髓瘤校正血鈣的意義.江西醫(yī)學(xué)，2003，38（3）：157～159.

2 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第3版.天津科學(xué)技術(shù)出版社，2011.232～235.

3 高健，侯健.113例多發(fā)性骨髓瘤校正血鈣的意義.江西醫(yī)藥，2003，38（3）：157～159.

4 Wislff F，Kvam AK，njorth M，et al.Serum calcium is an independent predictor of quality of life in multiple myeloma. Eur J Haemat01， 2007，78（1）：29～34.

5 Parent，X，Spielmann，C，Hanser，A-M，etal.“Corrected”calcium：calcium statu sunderestimation in non-hypoalbuminemie patients and hypercalcemjcpalienls.Annalesde Iologie，2009，67（4）：411～418.

6 孔佩艷，常誠，郭朝華，等.幾種細(xì)胞因子對骨髓基質(zhì)成纖維細(xì)胞集落形成的影響及意義.臨床血液學(xué)雜志，2002，15（2）：73～74.

7 羅紹凱，蘇暢，壬曉桃，等.102例多發(fā)性骨髓瘤臨床資料分析.臨床血液學(xué)雜志，2008，2l（2）：l 15～120.

225300 揚(yáng)州大學(xué)附屬泰州人民醫(yī)院血液科