何瀟　鄭遠(yuǎn)達(dá)*

進(jìn)展期食管癌術(shù)前新輔助放化療的意義

何瀟鄭遠(yuǎn)達(dá)*

食管癌是目前最難治、預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因第7位，中國(guó)癌癥死因第4位。手術(shù)普遍認(rèn)為是根治食管癌最主要的手段，部分早期食管癌通過(guò)手術(shù)可以治愈，但進(jìn)展期食管癌單純手術(shù)的療效有限，多年來(lái)其5年生存率僅10%～20%。食管周圍有心臟、肺、大血管等重要器官，食管本身也是人體必不可少的重要結(jié)構(gòu)，使進(jìn)展期食管癌較難徹底手術(shù)切除，而且常在治療前即存在難以發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移病變，單純手術(shù)即使切除了腫瘤，也有較高的局部和遠(yuǎn)處失敗。如不選擇手術(shù)，放療及化療只能作為一種姑息的治療手段，單純的化療甚至無(wú)任何益處。放療和化療同期聯(lián)合是目前許多腫瘤有效的治療模式，研究顯示同步放化療優(yōu)于高劑量單純放療，但同步放化療組局部復(fù)發(fā)率高達(dá)47%［1］。同步放化療達(dá)到50.4Gy放療劑量時(shí)，療效到達(dá)了平臺(tái)期［2］。提示可考慮手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療模式，理論上手術(shù)和放化療可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，但是如何組合使療效最大化、毒性最小化是一個(gè)問(wèn)題。各種綜合治療的模式都有學(xué)者嘗試，但結(jié)果均不理想。手術(shù)前患者耐受性較好，放療的范圍常較術(shù)后更小，所以新輔助放化療（CRTS）聯(lián)合手術(shù)的治療模式是目前最熱門也最為推崇的。但是這種治療模式是否優(yōu)于單純手術(shù)（S）仍有爭(zhēng)議。

1　CRTS和S的前瞻性隨機(jī)研究

比較全球CRTS和S的前瞻性隨機(jī)研究 見表1。

總體看來(lái)，這12項(xiàng)研究并非都是高分，而且異質(zhì)性也比較明顯。它們來(lái)自世界各國(guó)，包含了4個(gè)種族。時(shí)間跨度大，5項(xiàng)研究開展自上世紀(jì)80年代，最早的3項(xiàng)研究［3～5］隨訪時(shí)間較短。病例數(shù)較少，5項(xiàng)研究病例數(shù)＜100；僅4項(xiàng)研究病例數(shù)＞200例，其中1項(xiàng)［12］是分為4個(gè)組，1項(xiàng)［14］是中期結(jié)果。分期以Ⅱ～Ⅲ期為主，多數(shù)文獻(xiàn)兩組間分期異質(zhì)性不明顯，但有學(xué)者［15］發(fā)現(xiàn)偏晚期病例S組較CRTS組更多。并非所有研究均提供了術(shù)前分期的數(shù)據(jù)。放療劑量差異較大，總劑量20Gy～50.4GY，分次劑量1.2 Gy～3.7 Gy，分割次數(shù)10～30次，兩項(xiàng)研究［7，9］采用超分割治療，1項(xiàng)研究給予加量5.4Gy。化療多基于順鉑和氟尿嘧啶方案。放化療模式4項(xiàng)序貫給予，8項(xiàng)同期給予。CRTS組盲法的執(zhí)行比較困難，大部分研究未說(shuō)明隨機(jī)的方法，最早3項(xiàng)研究未說(shuō)明退出研究的條件。結(jié)論基本一致的是，CRT可以提高R0切除率，病情完全緩解（PCR）的患者獲益明顯，而遠(yuǎn)期生存僅4項(xiàng)研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　對(duì)比新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)和手術(shù)的研究

兩項(xiàng)研究［6，8］提示CRTS組治療相關(guān)病死率明顯增加，這兩項(xiàng)研究是放療分割劑量最大的（3.7Gy和2.67Gy），其中Greer的研究多達(dá)293例患者，其3.7Gy的分割劑量使治療相關(guān)死亡例數(shù)明顯增加，提示大分割放療并非良好的選擇［16］。另外，其放化療均是序貫?zāi)Ｊ?。有meta分析總結(jié)同步或序貫的優(yōu)劣：Urshel等［17］發(fā)現(xiàn)同步放化療優(yōu)于序貫，序貫組并無(wú)明顯3年生存獲益（P=0.36）。Walsh等［18］按照放化療方式分為腺癌同步放化療組、鱗癌同步放化療組和鱗癌序貫放化療組，前兩組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，分別下降了25%（P=0.02）和24%（P=0.04），而鱗癌序貫放化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降不明顯（10%，P=0.18）。目前尚無(wú)隨機(jī)研究直接比較序貫或者同步放化療作為新輔助治療手段時(shí)孰優(yōu)孰劣，但是無(wú)論從食管癌根治性放化療還是從其他惡性腫瘤放化療的研究來(lái)看，同步似乎較序貫有一定的優(yōu)勢(shì)。而且，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)同步放化療可以協(xié)同放射線對(duì)DNA的損傷、使細(xì)胞周期同步化、抑制細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)等，從而增加放射敏感性，提高療效。作者認(rèn)為，患者是否同步放化療需要個(gè)體化對(duì)待，嚴(yán)格把握適應(yīng)癥。適當(dāng)應(yīng)用同步放化療可最大限度的殺滅腫瘤，從而提高腫瘤切除率和術(shù)后病理PCR，進(jìn)而提高總生存率。

另一篇病例數(shù)多的研究［10］是陰性的結(jié)果，不過(guò)該研究也受到較多的批判，原因是：（1）使用舊的分期系統(tǒng)；（2）未進(jìn)一步按腫瘤類型分層分析；（3）腺癌組PCR率過(guò)低；（4）CRTS組15%的患者使用了不同的化療；（5）部分單純手術(shù)患者術(shù)后進(jìn)行了放療；（6）單純手術(shù)組 R1/R2切除高達(dá)59%；（7）放療分割劑量超出常規(guī)。

2　meta分析

2.1meta分析納入的主要研究結(jié)果 見表2。

表2　meta分析選擇的隨機(jī)研究

2.2meta分析的結(jié)論 見表3。

表3　食管癌新輔助放化療相關(guān)的meta分析

3　討論

近年來(lái)醫(yī)療科技不斷發(fā)展，腫瘤分期診斷技術(shù)、放療、化療、外科手術(shù)各個(gè)領(lǐng)域均有所提高，當(dāng)時(shí)的研究已經(jīng)不能代表目前的醫(yī)療水平，所以仍應(yīng)用較早期的一些臨床研究和meta分析的結(jié)論來(lái)指導(dǎo)目前的治療是不合理的。而且目前meta分析受到眾多質(zhì)疑，原因之一是基礎(chǔ)研究的異質(zhì)性較難均衡；另一重要的原因是，同一數(shù)據(jù)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可能得出不一致的結(jié)論，甚至相反。這些meta分析正是因?yàn)榛A(chǔ)研究異質(zhì)性差異明顯，而且使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同，所以不能作為足以改變目前治療規(guī)范的證據(jù)，因此，CRTS聯(lián)合手術(shù)的治療模式還不能完全取代S。若進(jìn)一步證實(shí)還需再做大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步論證。單純的比較CRTS和S的隨機(jī)研究執(zhí)行估計(jì)比較困難，首先，因?yàn)檫@種研究難以做到盲法，在當(dāng)今信息發(fā)達(dá)的時(shí)代，患者的主觀愿望會(huì)使研究極難開展，而且臨床醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)自己的傾向性來(lái)選擇入組患者，如此則無(wú)隨機(jī)的意義，更無(wú)結(jié)果的可信性。還有一個(gè)是倫理問(wèn)題。近年來(lái)有數(shù)據(jù)支持另外的綜合治療模式比較單純手術(shù)也有一定的優(yōu)勢(shì)，還有待進(jìn)一步研究。

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