周建美　魯琪

影響三陰性乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析

周建美魯琪

目的 分析影響三陰性乳腺癌（TNBC）患者預(yù)后效果的相關(guān)因素。方法 對153例TNBC患者影響預(yù)后的相關(guān)可能因素進行單因素及多因素分析。采用免疫組化法檢測153例TNBC患者CK5/6與表皮生長因子受體（EGFR）蛋白的表達。結(jié)果 腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤是影響患者預(yù)后的因素（P＜0.05）；腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的獨立因素（P＜0.05）；CEF或CMF化療方案對患者總生存率無明顯影響。CK5/6和EGFR呈棕黃色。TNBC患者CK5/6表達率為70.59%，EGFR表達率為59.48%。結(jié)論 影響TNBC患者預(yù)后的因素為腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤，其中獨立因素為腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)，目前化療是最佳全身治療手段，TNBC患者與CK5/6和EGFR表達相關(guān)。

三陰性乳腺癌 預(yù)后因素 分析

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率逐漸增加且呈現(xiàn)年輕化趨勢。三陰性乳腺癌（TNBC）主要是指不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體-2（HER-2）的乳腺癌特殊亞型［1］。TNBC臨床發(fā)病率較低，但其生物學侵襲性和惡性程度較高，預(yù)后較差。臨床上尚無針對HER-2的曲妥珠單抗分子靶向治療研究成果，其有效治療方式只能夠選擇化療?，F(xiàn)對TNBC患者影響預(yù)后的相關(guān)因素進行分析，報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2003年3月至2012年3月本院收治的153例TNBC患者年齡35～82歲，平均年齡（49.53±4.64）歲。所有患者均經(jīng)臨床常規(guī)檢查確診，并經(jīng)病理檢查證實，臨床多表現(xiàn)為乳腺腫塊［2］，臨床和病理資料見表1。

表1　臨床和病理資料［n（%）］

1.2方法 本組153例TNBC患者僅3例未接受外科手術(shù)治療，其余143例行乳腺癌改良根治術(shù)，7例行保乳手術(shù)。實施手術(shù)治療患者中10例術(shù)前采取了化療治療，122例術(shù)后進行了輔助化療，包括70例蒽環(huán)類為主的CEF化療方案和52例CMF化療方案。輔助內(nèi)分泌治療82例，術(shù)后輔助放療52例。所有患者均獲得1～10年隨訪，觀察患者生存率變化情況。

1.3觀察指標 觀察腫瘤大小、核分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管瘤栓、神經(jīng)浸潤、Bcl-2、Pg-P、化學治療、含蒽環(huán)類化療及放射治療對患者預(yù)后的影響。采用免疫組化法檢測153例TNBC患者CK5/6與表皮生長因子受體（EGFR）蛋白的表達。標本采用4%甲醛固定，石蠟切片，采用HE染色，光鏡下觀察。采用EnVision二步法進行免疫組化實驗，高溫高壓修復(fù)抗原，顯色采用DAB-H2O2，一抗為EGFR和CK5/6（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司）。陽性判定：EGFR為胞膜陽性，CK5/6為胞質(zhì)陽性。

1.4統(tǒng)計學方法 采用 SPSS17.0 統(tǒng)計軟件。使用Kaplan-Meier生存曲線進行單因素分析，使用log-rank檢驗分析生存曲線的差異，使用Cox模型進行多因素生存分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1影響患者預(yù)后的單因素分析 本組患者平均生存時間（4.08±1.09）年，所有患者3年總生存率為66.67%。對可能影響患者預(yù)后的因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤是影響患者預(yù)后的因素（P＜0.05）。

2.2影響患者預(yù)后的多因素分析 對影響患者預(yù)后的因素進行多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的獨立因素（P＜0.05）。

2.3患者生存率比較 對不同治療方案患者生存率進行比較，顯示CEF方案患者生存率較未化療患者有所提高；CMF方案患者生存率明顯高于未化療患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但分層分析結(jié)果顯示兩種化療方案對患者總生存率無明顯影響，見圖1。

2.4免疫組化結(jié)果 CK5/6和EGFR呈棕黃色。TNBC患者CK5/6表達率為70.59%（108/153），EGFR表達率為59.48%（91/153）。

圖1　患者生存率曲線圖

3　討論

TNBC臨床發(fā)病率不高，僅占同期乳腺癌發(fā)病的10%左右［2］。Guix M等［3］研究指出，TNBC患者腫瘤病灶較大，呈現(xiàn)周邊浸潤性生長情況，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者預(yù)后差。研究表明TNBC患者雄激素受體及上皮細胞鈣粘蛋白呈陰性，而basal角蛋白、胎盤鈣粘蛋白、p53以及EGFR呈陽性，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)以及雄激素受體均可作為該病的預(yù)后影響指標［4］。Marc Tischkowitz等的研究結(jié)果顯示對淋巴結(jié)陰性患者進行多因素分析，cyclinE、p27和p53均為獨立預(yù)后因素，而在對淋巴結(jié)陽性患者進行多因素分析，腫瘤大小和腫瘤浸潤均為獨立預(yù)后因素［5］。

三陰性乳腺癌患者臨床預(yù)后效果均不佳。臨床研究表明，Bcl-2參與細胞凋亡過程，屬于其中的關(guān)鍵因素，可以作為判斷乳腺癌患者生存期長短的重要指標，良好的Bcl-2表達能夠預(yù)示患者生存周期較長［6］。究其原因，主要是由于Bcl-2在抑制細胞凋亡和延長細胞周期上效果顯著，能夠有效延緩患者腫瘤細胞的增殖。Pg-P主要是通過ATP水解釋放能量進行抗腫瘤藥物及疏水親脂性化合物由細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細胞外，導致細胞內(nèi)藥物濃度過低而引起腫瘤產(chǎn)生耐藥性。

本資料結(jié)果顯示，患者平均生存時間（4.08±1.09）年，所有患者3年總生存率為66.67%。對可能影響患者預(yù)后的因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤是影響患者預(yù)后的因素；對影響患者預(yù)后的因素進行多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)是影響預(yù)后的獨立因素。通過對不同化療方案的分層分析發(fā)現(xiàn)CMF和CEF化療方案對患者的總生存率并無明顯影響。采取化療治療的患者生存率有不同程度提高，其中以CMF方案具有顯著性。究其原因，可能是蒽環(huán)類化療方案具有一定局限性，僅在治療HER-2陽性乳腺癌患者方面具有顯著臨床優(yōu)勢。

1Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol，2008， 26（8）：1275～1281.

2王日華.三陰性乳腺癌的臨床病理特點及預(yù)后因素分析.廣西醫(yī)科大學，2010.85.

3Guix M，Granja Nde M，Meszoely I，et al.Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptorpositive breast cancers.J Clin Oncol，2008，26（6）：897～906.

4張捷，李麗.三陰性乳腺癌的臨床病理特點及預(yù)后因素分析.中國腫瘤臨床與康復(fù)， 2009，16（5）：392～395.

5Marc Tischkowitz，Jean-Sebastien Brunet，Louis R Begin.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer， 2007，7： 134.

6張毅，張穎，修海清，等.三陰性乳腺癌TNM分期的臨床特點及影響預(yù)后的危險因素. 中華乳腺病雜志（電子版），2012，6（2）：168～177.

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