陳 梅 張敬東 董正邦

長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合水楊酸封包治療甲真菌病的療效評價

陳 梅 張敬東 董正邦

目的： 評價長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合由水楊酸、乳酸及凡士林配置而成的藥物封包治療甲真菌病的療效。方法： 66例患者隨機(jī)分為治療組（34例，病甲68個）和對照組（32例，病甲72個）。每組病甲再根據(jù)SCIO值分成SCIO≤9組和9＜SCIO≤15組。治療組采用長脈寬Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合封包治療，每周1次4周后改為每月1次，共治療10次。對照組給予單獨長脈寬Nd：YAG1064nm激光治療。結(jié)果： 治療后9個月，治療組的有效率和真菌清除率分別為70.59%和82.35%高于對照組的48.61%和68.06%（P＜0.05）。對于SCIO≤9的病甲，治療組和對照組中有效率分別為84.21%和69.05%，差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；對于9＜SCIO≤15病甲，兩組有效率分別為53.33%和20%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論： 長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合水楊酸封包治療甲真菌病的臨床療效和真菌清除率均高于單獨激光治療，特別是對于9＜SCIO≤15的病甲。

甲真菌病； 激光； 封包

甲真菌?。╫nychomycosis）是由真菌侵犯甲板和（或）甲床所致的病變，國內(nèi)自然人群發(fā)病率約為15%，不僅影響患者的美觀，而且是全身皮膚癬菌感染的傳播源，可引起丹毒、蜂窩織炎等感染性并發(fā)癥。目前甲真菌病的治療方法較多，口服伊曲康唑、特比萘芬等抗真菌藥療效較好，因其副作用，不適用于所有人群，而外用藥不易透過甲板，療效較差。近年來，不斷有國內(nèi)外學(xué)者通過體外實驗證實激光可以抑制真菌生長，同時國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用長脈寬Nd：YAG激光治療甲真菌病取得了一定療效。1，2有學(xué)者指出激光治療前對甲板進(jìn)行預(yù)處理可能會提高療效，因此，我們采用長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包對甲真菌病進(jìn)行治療，觀察其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡15～80歲；具有典型的臨床表現(xiàn)且直接鏡檢為陽性；在6個月內(nèi)未接受過系統(tǒng)抗真菌藥物治療且1個月內(nèi)未接受過外用藥物治療；實驗經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意，簽署同意書，自愿受試，且能按時隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：自動終止治療，未按時隨訪或中途改用其他治療方法者；外周循環(huán)功能障礙患者；甲色素異常者，包括美容或工作原因?qū)е碌募咨禺惓?；存在甲下出血或甲下色素痣；妊娠者；伴甲溝炎等甲真菌病并發(fā)癥的患者；合并其他疾病所致的甲改變者。

1.2儀器和藥物 本研究采用輝煌激光360工作站（以色列飛頓醫(yī)療激光公司），長脈寬Nd：YAG1064 nm治療手柄，波長1064nm，脈寬15～45ms，光斑2～6mm，能量密度30～120J/cm2。甲封包藥物由我科配置：水楊酸120g、乳酸60g及凡士林820g配制而成（各藥物購自南京文德醫(yī)藥有限公司）。

1.3方法 所有入選患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組為長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包治療，對照組為單獨激光治療。每組再根據(jù)甲真菌病臨床評分指數(shù)（ScoringClinicalIndexforOnychomycosisSCIO）分為SCIO≤9組和9＜SCIO≤15組。SCIO根據(jù)臨床分型、受累長度、角化程度、患者年齡和病甲位置5個指標(biāo)進(jìn)行半定量計算。3

首次治療前詳細(xì)登記患者的一般信息，記錄進(jìn)行激光或激光聯(lián)合封包治療的每一個病甲的臨床類型、受累的長度、甲下角化的程度、病甲的位置，取甲屑進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)，對病甲拍照存檔。治療組激光治療前先對病甲進(jìn)行封包，具體方法如下：酒精消毒指/趾甲及周圍皮膚，紗布保護(hù)甲周皮膚，然后把封包藥物均勻涂在病甲表面進(jìn)行封包，48h后復(fù)診，用手術(shù)刀去除軟化的病甲。隨后進(jìn)行激光治療，使用上述激光設(shè)備對病甲進(jìn)行照射，波長1064nm，脈寬45ms，光斑直徑6mm，能量密度70～100J/cm2，均勻覆蓋整個病甲，2min后重復(fù)，反復(fù)3次。治療分為兩個階段，第1階段每周1次共4周，第2階段，每月1次共6次。對照組單獨激光治療，治療前不做任何預(yù)處理，治療方法及療程如上。在首次治療后的3、6、9個月對患者隨訪，對每一個進(jìn)行治療的病甲做真菌鏡檢和培養(yǎng)，拍照存檔，記錄病甲嚴(yán)重程度相關(guān)數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)收集完成后，由未參加本研究的皮膚科醫(yī)師對臨床療效進(jìn)行評價。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考甲真菌病的診治指南（2008年版），4制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為病甲消除90%以上；顯效為病甲消除50%～ 90%；有效為病甲清除25%～49%；無效為病甲清除25%以下。痊愈加顯效計算有效率。真菌學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)：分為真菌清除和真菌未清除，真菌清除為連續(xù)3次真菌直接鏡檢和培養(yǎng)均為陰性；真菌未清除為真菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽性。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 入選76例患者，其中10例患者未能完成治療療程或者失訪，最后共66例完成治療并隨訪9個月。治療組34例患者，男14例，女20例，平均年齡42.82±16.20歲，平均病程5.22±5.72年，共68個病甲，其中指甲24個，趾甲44個。SCIO≤9、9＜SCIO≤15分別為38個、30個。病甲分離出皮膚癬菌30個、酵母菌18個、霉菌4個、混合感染2個、陰性14個。對照組32例患者，男16例，女16例，平均年齡46.13±17.32歲，平均病程6.78±4.77年，共72個病甲，其中指甲28個，趾甲44個。病甲評分≤9、＞9～≤15分別為42個、30個。病甲分離出皮膚癬菌38個、酵母菌15個、霉菌5個、混合感染2個、陰性12個。開始治療時兩組患者的年齡、性別、甲病變程度、病程及病原菌的分離情況之間比較經(jīng)t檢驗和卡方檢驗差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2臨床療效 兩組在治療后3個月、6個月和9個月時的臨床療效結(jié)果見表1。治療組和對照組在治療后的第3個月（χ2=11.560，P＜0.05）、第6個月（χ2=11.420，P＜0.05）、第9個月（χ2=12.880，P＜0.05），臨床療效均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（圖1，2）。治療組的痊愈率和有效率明顯優(yōu)于對照組。

2.3真菌學(xué)療效 兩組在治療的第3、6、9個月時的真菌學(xué)療效見表2。治療組在不同階段時真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)的陽性率均低于對照組。治療的第9個月，治療組真菌鏡檢陽性病甲轉(zhuǎn)陰性56個，真菌清除率為82.35%，對照組真菌鏡檢陽性病甲轉(zhuǎn)陰性49個，真菌清除率為68.06%。

表1　治療組和對照組在治療甲真菌病的第3、6、9個月的臨床療效觀察

圖1　a：治療前趾甲皮損；b：治療9個月時趾甲皮損消退 圖2 a：治療前趾甲皮損；b：治療9個月時皮損消退

表2　治療組和對照組在治療甲真菌病的第3、6、9個月的真菌學(xué)療效觀察

2.4SCIO值對療效的影響 觀察結(jié)束時 治療組和對照組的不同SCIO值患者的臨床療效對比，見表3。SCIO≤9的甲真菌病患者在治療組和對照組的臨床療效無統(tǒng)計學(xué)差異。而9＜SCIO≤15時，治療組的治愈率和有效率（23.33%，53.33%）高于對照組（3%，20%）。

表3　治療組和對照組的不同甲評分患者的臨床療效觀察

2.5不良反應(yīng) 所有患者在進(jìn)行激光治療時均有輕度至中度的疼痛感，停止治療后即可緩解。12例患者封包治療時軟膏涂及周圍皮膚，引起灼痛和脹感，清除藥膏后1天上述癥狀即可消失。所有病例均未見其它副作用。

3　討論

自2009年，Kozarev在歐洲皮膚性病學(xué)年會上報道了應(yīng)用長脈寬1064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的臨床研究結(jié)果，此后開始了激光治療甲真菌病的研究熱潮。目前認(rèn)為激光治療甲真菌病的基本原理是選擇性光熱作用。5真菌細(xì)胞壁含有的黑色素、紅色毛癬菌分泌的黃麥格霉素可選擇性吸收激光，真菌吸收能量后轉(zhuǎn)化為熱能或機(jī)械能。通常真菌在特定溫度下（如超過40℃）可發(fā)生熱損傷致某些蛋白變性或失活，這種熱效應(yīng)反復(fù)持續(xù)刺激，最終達(dá)到抑菌或殺菌的效應(yīng)。同時將光能轉(zhuǎn)變成熱能，色素基團(tuán)/黑素顆粒崩解或氣化，從而破壞真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，使菌體凋亡，達(dá)到治療目的。激光產(chǎn)生的微空洞作用及聲學(xué)沖擊波對真菌生長也有一定的抑制作用。5，6

Kozarev等7利用長脈寬1064nmNd：YAG激光治療72例患者194個病甲，其中較厚病甲在治療前40%尿素封包預(yù)處理，激光治療每周1次，共4次，真菌學(xué)清除率達(dá)100%，同時體外照射患者分離培養(yǎng)菌落，菌落生長明顯受到抑制。本研究采用長脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包治療甲真菌病，采用角質(zhì)剝脫性藥物封包甲板，使甲板軟化剝離，其中12%水楊酸有角質(zhì)剝脫作用，乳酸具有消毒防腐、抗真菌作用。甲封包治療可使過度角化增厚的甲板變薄，有利于激光的穿透，同時去除病甲及病甲里大量的真菌，從而明顯提高甲真菌病的臨床療效和真菌學(xué)療效。對于不同SCIO值的甲真菌病，SCIO≤9的甲真菌病采用聯(lián)合治療或單獨激光治療，臨床療效無統(tǒng)計學(xué)差異；而9＜SCIO≤15時，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單獨激光治療。SCIO是由俄國學(xué)者Sergeev等3提出，目前主要用于評估甲真菌病病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)甲真菌病的治療，并預(yù)測和評估臨床療效。SCIO與病甲的臨床分型、受累長度、角化程度、患者年齡和病甲位置有關(guān)，SCIO值越高的患者多表現(xiàn)為甲受累面積大、甲板明顯增厚，去除過多的病甲，更有利于激光的穿透。根據(jù)我們的觀察結(jié)果提示，對于SCIO值高于9的患者，進(jìn)行甲封包預(yù)處理，可取得更好的療效。本次實驗中，單獨激光治療甲真菌病的有效率48.61%，低于文獻(xiàn)報道，可能與入選的病例中甲病變嚴(yán)重的患者較多，從而導(dǎo)致總體療效不佳有關(guān)。由于入選的患者總數(shù)有限，我們僅根據(jù)SCIO分成了兩組，不能充分分析不同SCIO值對療效的影響。

當(dāng)前各種激光治療甲真菌病的研究成為熱點，Nd：YAG1064nm激光以其較強(qiáng)的穿透深度、被真菌選擇性吸收成為治療甲真菌病的主流激光?？傊?，長脈寬Nd：YAG1064nm激光治療甲真菌病安全有效，可以作為甲真菌治療的一個很好的選擇。但何種脈寬、光斑、能量密度組合，何種掃描方法、治療間隔及療程設(shè)計是最佳方案，尚待進(jìn)一步研究闡明。不同物體對光吸收與其所含色基團(tuán)、透明度、厚度等相關(guān)，不同色澤、不同厚度的病甲，不同致病菌在治療時如何個體化治療仍有待進(jìn)一步的研究。

1ZhangRN，WangDK，ZhouFL，etal.Long-pulseNd：YAG 1064-nmlasertreatmentforonychomycosis.ChinMedJ，2012，125（18）：3288-3291.

2陸晟，張振，費燁，等.長脈寬Nd：YAG激光治療甲真菌病療效觀察.中華皮膚科雜志，2013，2（46）：105-107.

3SergeevAY，GuptaAK，SergeevYV.ThescoringClinicalIndex for0nychomycosis（SCIOIndex）.SkinTherapyLett，2002，7：6 -7.

4中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會真菌學(xué)組.甲真菌病診治指南（2008年版）.中華皮膚科雜志，2008，41（12）：844-845.

5VuralE，WinfieldHL，ShingletonAW，etal.Theeffectsoflaserirradiationontrichophytumrubrumgrowth.LasersMedSci，2008，23：349-353.

6ManevitchZ，LevD，HochbergM，etal.Directantifungaleffect offemtosecondlaserontrichophytonrubrumonychomycosis. PhotochemPhptobiol，2010，86（2）：476-479.

7KozarevJ，VizintinZ.NovelLasertherapyintreatmnetofonychomycosis.LaserHealthAcademy，2010，1：1-9.

（收稿：2015-01-07 修回：2015-03-19）

·病例報告·

Efficacyoflong-pulseNd：YAG1064nmlasercombinedwithocclusivedressingwithsalicylicacidin thetreatmentofonychomycosis

CHENMei，ZHANGJing-dong，DONGZheng-bang，etal.DepartmentofDermatologyandVenereology，the AffiliatedHospitalofSoutheastUniversity，Nanjing，210009

Objective：Toassesstheefficacyoflong-pulseNd：YAG1064nmlasercombinedwithocclusivedressingwithsalicylicacidinthetreatmentofonychomycosis.Methods：Sixtysixpatientswithonychomycosiswererandomlydividedintothetreatmentgroup（34patients，68diseasenails）andcontrolgroup（32 patients，72diseasenails）.ThediseasenailsineachgroupweredividedintotheSCIO≤9groupandthe9＜SCIO≤15group.Thepatientsinthetreatmentgroupweretreatedwithlong-pulseNd：YAG1064nmlaser combinedwithocclusivedressingtherapyandthoseinthecontrolgroupreceivedlong-pulseNd：YAG1064 nmlasertreatmentonly，onceaweekfor4times，andthen，onceamonthfor6times.Results：Theeffective rateandfungalclearancerateinthetreatmentgroupwere70.59%and82.35%afterthetreatment，whichwere higherthanthoseinthecontrolgroup（48.61%and68.06%）（P＜0.05）.Theeffectiveratesofdiseasenails withascoreofSCIO≤9inthetreatmentgroupandcontrolgroupwere84.21%and69.05%，withasignificant difference（P＞0.05）.Theeffectiveratesofdiseasenailswithascoreof9＜SCIO≤15inthetreatmentgroup andcontrolgroupwere53.33%and20%，withasignificantdifference（P＜0.05）.Conclusion：Long-pulse Nd：YAG1064nmlasercombinedwiththeocclusivedressingwithsalicylicacidismoreeffectivethanlongpulseNd：YAG1064nmlaseraloneinthetreatmentofonychomycosis，especiallyforthenailsof9＜SCIO≤15.

onychomycosis；laser；occlusivedressing

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科，南京，210009