任建莊，張凱，李騰飛，段旭華，黃郭灝，張萌帆，韓新巍

中下段膽總管癌致惡性梗阻性黃疸介入治療療效分析

任建莊，張凱，李騰飛，段旭華，黃郭灝，張萌帆，韓新巍

目的探討經(jīng)皮經(jīng)肝膽汁引流（PTCD）術(shù)后不同抗腫瘤治療方式對膽管癌致惡性梗阻性黃疸患者生存期影響。方法收集2012年1月至2013年3月治療的60例經(jīng)膽道鉗夾活檢明確診斷為膽總管中、下段腺癌，按照TNM腫瘤分期分為Ⅱ期9例，Ⅲ期39例、Ⅳ期12例。按照分化程度區(qū)分高分化者9例、中分化者37例、低分化者14例。將此60例患者納入研究中，所有患者行引流管置入及支架植入以解除黃疸癥狀，根據(jù)后續(xù)抗腫瘤治療方式不同將患者分為3組，A組引流手術(shù)后行規(guī)律動脈灌注化療；B組引流手術(shù)后行膽道內(nèi)粒子鏈植入；C組引流手術(shù)后行規(guī)律動脈灌注化療及膽道內(nèi)粒子鏈植入。應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。腫瘤患者的死亡因素分析采用多變量Cox比例風險回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果A組中位生存期為（186.0±36.4）d，B組中位生存期為（183.0±26.5）d，C組中位生存期為（252.0±43.6）d。腫瘤患者的死亡因素分析采用多變量Cox比例風險回歸分析，患者生存期影響因素經(jīng)多變量Cox比例風險回歸分析顯示，腫瘤分期［HR=8.434，95%CI（3.41～20.090）］是死亡的危險因素，治療方式［HR=0.616，95%CI（0.429～0.884）］是死亡的保護因素，腫瘤分化程度（Score檢驗，χ2=0.197，P=0.657）與死亡無關(guān)。與A組相比，B組患者的死亡風險無明顯差異［HR=1.012，95%CI（0.558～2.179）］，而C組治療方式［HR=0.334，95%CI（0.148～0.075）］是死亡的保護因素。結(jié)論腫瘤TNM分期及不同治療方式對中下段膽總管癌患者生存時間有影響，中下段膽總管癌致梗阻性黃疸患者引流術(shù)后應(yīng)行化療及內(nèi)放療相結(jié)合的綜合介入治療，確能延長患者生存期。

膽管癌；梗阻性黃疸；介入治療

膽管癌患者早期常無明顯癥狀，當患者出現(xiàn)梗阻性黃疸時腫瘤常已發(fā)展至中晚期。膽管癌最佳治療方案為外科根治術(shù)［1］。然而當膽管癌出現(xiàn)臨床癥狀時常已發(fā)展至中晚期而無外科手術(shù)指征。為提高患者生活質(zhì)量解除黃疸癥狀，經(jīng)皮肝穿膽道造影并引流管置入或支架植入等引流手術(shù)為首選。然而腫瘤進展是影響患者生存期的重要因素，所以引流術(shù)后抗腫瘤治療具有重要意義。介入方式治療腫瘤有動脈灌注化療及粒子內(nèi)照射治療，現(xiàn)將不同治療方式療效比較報道如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料收集2012年1月至2013年3月60例膽道鉗夾活檢明確診斷為膽總管中下段腺癌，其中男39例，女21例；年齡為46～81歲，平均68.6歲。按照TNM腫瘤分期Ⅱ期9例，Ⅲ39例、Ⅳ期12例；高分化者9例、中分化者37例、低分化者14例，見表1。所有患者均無外科手術(shù)指征或不愿接受外科手術(shù)。將此60例患者納入臨床研究，所有患者均于膽道鉗夾活檢后行引流管植入以解除膽道梗阻。1.1.2手術(shù)器材PTC套裝，美國COOK公司；膽道支架：鎳鈦合金支架，南京微創(chuàng)公司；KMP導(dǎo)管為美國COOK公司；導(dǎo)絲購自日本Terumo公司；125I粒子由天津賽德生物有限公司提供，長度4.5 mm，直徑0.8 mm，活度0.8 mCi。

表160　例患者治療方法與臨床和病理分期一覽例

1.2方法

1.2.1分組與治療方式應(yīng)用SPSS17.0軟件將60例患者隨機分為3組，每組各納入患者20例。其中A組為支架聯(lián)合規(guī)律行動脈灌注化療；B組行支架聯(lián)合膽道粒子鏈植入；C組行支架聯(lián)合動脈灌注化療并膽道放射性粒子鏈植入。動脈灌注化療均應(yīng)用順鉑聯(lián)合5-FU，粒子鏈為125I粒子排列而成。

1.2.2手術(shù)方式患者仰臥于DSA檢查臺上，右側(cè)季肋區(qū)消毒鋪巾，利多卡因局麻后應(yīng)用22 G千葉針成功穿刺肝內(nèi)膽管，造影證實后引入PTCD三件套擴張器，交換入水膜導(dǎo)絲，引入5 F KMP導(dǎo)管，二者配合下行膽總管造影，造影均證實為膽總管中、下段梗阻，交換入加硬導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)絲引入9 F鞘管，經(jīng)鞘管引入膽道活檢鉗，定位與膽總管梗阻段后行鉗夾取活檢術(shù)，所有患者均取膽總管組織2～3塊，行病理活檢。后拔出鞘管經(jīng)導(dǎo)絲經(jīng)導(dǎo)絲引入10.2 F內(nèi)外引流管，遠端成袢于十二指腸內(nèi)，外應(yīng)用蝶型結(jié)固定，所有引流管均持續(xù)關(guān)閉。病理結(jié)果證實后給予A組患者行股動脈穿刺并留置導(dǎo)管于肝動脈，經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)泵入順鉑60 mg及5-FU 1 000 mg，灌注化療時長為42 h。其中順鉑維持灌注時間2 h，5-FU維持灌注時間40 h，化療周期為1個月。并于引流管植入2周后拔出引流管并放置膽道支架，膽道支架植入前再次行膽總管造影以明確狹窄段位置、長度及正常部位膽總管直徑，根據(jù)造影結(jié)果選擇合適支架，支架植入后應(yīng)用彈簧圈封堵原穿刺道。B組患者引流管置入2周后行支架植入并行自制125I粒子鏈植入，根據(jù)膽總管梗阻部位長度及CT顯示腫瘤范圍計算出所需125I粒子量，使粒子鏈長度與腫瘤梗阻長度相近，粒子使用量為12～20顆，后將膽道引流管套裝內(nèi)的藍色封堵管遠端封閉，自近端依次植入125I粒子。粒子鏈制成后在DSA透視下沿引流管送入膽道內(nèi)，將有粒子部分置于膽總管病變區(qū)域，使粒子鏈與膽管癌病變的長軸走行一致，2個月后拔出更換新的粒子鏈。因藍色封堵管需膽道引流管支撐，故此組患者支架植入后仍留置膽道引流管。C組為規(guī)律化療并粒子鏈植入，手術(shù)方式同A、B組。所有患者均成功植入膽道支架，B、C組40例患者成功植入膽道粒子，技術(shù)成功率100%。

1.2.3隨訪采用電話隨訪與來院定期隨訪相結(jié)合的方式。隨訪時間為初次抗腫瘤治療至臨床終點事件發(fā)生（死亡）。隨訪時間為治療后2～14個月。本研究共失訪9例患者，失訪率為15.0%。

1.3統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。腫瘤患者的死亡因素分析采用多變量Cox比例風險回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

引流術(shù)后行規(guī)律動脈灌注化療及膽道內(nèi)粒子鏈的治療組（C組）中位生存期為（252.0±43.6）d，引流手術(shù)后行規(guī)律灌注化療治療組（A組）中位生存期為（186.0±36.4），引流術(shù)后行膽道內(nèi)粒子鏈植入治療組（B組）中位生存期為（183.0±26.5）d。腫瘤患者的死亡因素分析采用多變量Cox比例風險回歸分析結(jié)果顯示：患者生存期影響因素經(jīng)多變量Cox比例風險回歸分析顯示，腫瘤分期［HR=8.434，95%CI（3.41～20.090）］是死亡的危險因素，治療方式［HR= 0.616，95%CI（0.429～0.884）］是死亡的保護因素，腫瘤分化程度（Score檢驗，χ2=0.197，P=0.657＞0.05）與死亡無關(guān)。與A組相比，B組患者的死亡風險無明顯差異［HR=1.012，95%CI（0.558～2.179）］，而C組治療方式［HR=0.334，95%CI（0.148～0.075）］是死亡的保護因素。生存期曲線見圖1，顯示引流術(shù)后行規(guī)律灌注化療及粒子鏈植入治療組遠期生存優(yōu)于單純灌注化療組及單純粒子鏈植入組。

圖13　組患者生存期分析示引流+灌注+粒子組生存期明顯延長

隨訪期內(nèi)A組患者中9例再發(fā)膽道梗阻，經(jīng)CT證實膽道擴張后再次行經(jīng)皮肝穿膽道造影并引流管植入術(shù)；B組患者中7例再發(fā)膽道梗阻，給予支架內(nèi)球囊擴張成形術(shù)后再次行粒子鏈植入；C組患者中3例再發(fā)膽道梗阻，處理方式同B組。三組患者再發(fā)膽道梗阻的發(fā)生率相比，C組明顯低于A、B組，P＜0.05，有統(tǒng)計學意義。

2.2并發(fā)癥

3例患者行膽道鉗夾活檢后出現(xiàn)膽道出血，給予患者止血藥物后出血停止。動脈灌注化療組1例患者出現(xiàn)術(shù)后劇烈嘔吐，1例患者出現(xiàn)股動脈穿刺處假性動脈瘤形成。粒子鏈植入組術(shù)后2例患者術(shù)后高熱，1例患者出現(xiàn)右側(cè)季肋區(qū)疼痛。綜合治療組術(shù)后1例患者再發(fā)膽道出血，2例患者出現(xiàn)高熱伴右側(cè)季肋區(qū)疼痛。給予對癥處理后所有并發(fā)癥均于術(shù)后1周內(nèi)消失。圍手術(shù)期內(nèi)無患者死亡事件發(fā)生。

C組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10%，B組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%，A組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%。3組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

3　討論

膽管癌為起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，是膽道系統(tǒng)最常見惡性腫瘤，占所有消化道腫瘤的3%［2-3］。近年來國內(nèi)膽管癌發(fā)病率逐年增加，男性多于女性。膽管癌起病隱匿，多數(shù)患者以無痛性梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀，然而待患者出現(xiàn)黃疸等臨床癥狀時，膽管癌多已發(fā)展至中晚期而失去外科切除機會。膽管區(qū)解剖結(jié)構(gòu)特殊，腫瘤體積較小，臨床診斷多依賴于影像學、實驗室檢查而缺乏病理學依據(jù)，使針對腫瘤本身的放化療方案往往盲目進行，而不能達到最佳療效。經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)鉗夾活檢可獲得組織病理學標本，為膽管癌的診治提供明確可靠的病理學依據(jù)［4］。為明確病理類型，制定最佳治療方案，本組納入的60例患者均行經(jīng)膽道內(nèi)鉗夾組織活檢術(shù)且病理類型明確診斷為膽總管腺癌。

對于無外科手術(shù)切除指征的患者，姑息引流治療成為最主要的治療方式。經(jīng)皮肝穿引流術(shù)（PTCD）包括外引流管置入、內(nèi)外引流管植入及膽道內(nèi)支架植入，是臨床上公認的姑息性治療惡性阻塞性黃疸的有效方法。該法能夠快速引流梗阻的膽汁，降低膽道壓力，在短時間內(nèi)降低患者血清膽紅素的水平并改善肝功能，從而改善患者生活質(zhì)量并提高生存期。其中內(nèi)支架植入后可恢復(fù)患者原來生理通道，從而使膽汁排出至十二指腸。內(nèi)支架植入較單純外引流引流管置入有諸多優(yōu)點：①無需外接引流袋，從而對患者的正常生活影響較?。虎诮粕硇阅懼?，不引起水電解質(zhì)紊亂，對患者消化功能影響較?。?］。對于膽總管中下段病變致梗阻性黃疸的患者內(nèi)支架植入顯然更有優(yōu)勢。本組納入的60例患者中59例按TNM腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期，從而無外科切除指征，另9例患者不愿接受外科手術(shù)。對本研究中所有患者均行膽道引流管及支架植入，術(shù)后患者膽紅素明顯下降，黃疸癥狀得以顯著改善。

單純內(nèi)支架植入術(shù)是一種姑息性治療手段，旨在緩解患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，但對腫瘤本身無治療作用，遠期療效并不樂觀，因此對腫瘤本身采取有效的治療十分必要。膽管癌的非手術(shù)治療包括全身化療、外放射治療、動脈灌注化療及內(nèi)照射治療。全身化療不良反應(yīng)大、療效差，外放射治療對周圍正常器官組織損傷大，患者并發(fā)癥嚴重，故目前全身化療及外放射治療臨床應(yīng)用較少。

膽管癌等高分化腺癌多為乏血供腫瘤，血流速度慢，區(qū)域動脈灌注化療可保證腫瘤局部高濃度的有效抗腫瘤藥物，又可使抗腫瘤藥物較長時間發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤過快生長，并明顯延長患者生存期［6-7］。Chatni等［8］報道5-Fu聯(lián)合順鉑等化療藥物對于膽管癌有較好療效，能明顯延長患者生存期。125I粒子是一種療效肯定的放射性物質(zhì)，已在多種腫瘤的治療中實用，實踐證明其能有效抑制腫瘤生長［9］。其殺傷腫瘤的機制為產(chǎn)生的γ射線能破壞腫瘤細胞核的DNA分子鍵，使腫瘤細胞失去繁殖能力。且植入型粒子的照射僅影響到放射源周圍十分有效的區(qū)域，可減小正常組織的損傷。國外學者通過支架植入聯(lián)合放射性粒子治療膽管惡性占位，證明可有效抑制腫瘤生長，患者生存期明顯延長［10］。125I粒子的半衰期為59.6 d，可提供200 d左右的照射［11］，然而一個半衰期過后粒子釋放γ射線量明顯減少，對腫瘤的殺傷力減弱，我們采用2個月（半衰期）更換粒子鏈，使腫瘤能夠接受足量的射線照射［12］。綜合介入治療是動脈灌注化療及放射性粒子內(nèi)照射治療的序貫療法，以期對腫瘤產(chǎn)生更強的殺傷作用，且粒子內(nèi)照射大量殺傷腫瘤細胞，腫瘤負荷減少，可增加細胞對化療藥物的敏感性［13］。且綜合介入治療圍手術(shù)期并發(fā)癥與單純灌注化療或粒子鏈植入治療無明顯差異，故行動脈灌注化療的患者結(jié)合粒子內(nèi)照射治療更有臨床意義。

動脈灌注化療及粒子植入內(nèi)照射治療，對延長患者生存期有顯著臨床意義，然而2種方式對延長患者生存期無明顯差異。引流術(shù)后行動脈灌注化療及粒子內(nèi)照射治療聯(lián)合介入療法對延長患者整體生存期是否較單一治療方案更佳，臨床亦未見相關(guān)報道。本組納入60例患者，隨機分為3個治療組，各組治療方案不同，根據(jù)患者生存期及生存曲線顯示，引流術(shù)后單純動脈灌注化療抗腫瘤及粒子內(nèi)照射抗腫瘤兩種治療方案對延長患者生存期無明顯差異。引流術(shù)后動脈灌注化療聯(lián)合粒子內(nèi)照射治療組總體生存期明顯長于單純抗腫瘤治療組。

綜上所述，我們認為對于中下段膽管癌致梗阻性黃疸患者，當務(wù)之急為解除梗阻以改善患者生活質(zhì)量，為下一步治療奠定基礎(chǔ)。單一抗腫瘤治療方案雖能有所收益，但患者臨床受益不大，總體生存期分析，接受動脈灌注化療及粒子內(nèi)照射治療相結(jié)合的綜合介入治療的患者生存期遠較接受單一治療方案者長，且不同治療方案之間總體并發(fā)癥無明顯差距。故膽管癌致梗阻性黃疸患者引流術(shù)后應(yīng)行動脈灌注化療及內(nèi)照射治療聯(lián)合的治療方案。

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Interventional therapy for malignant obstructive jaundice caused by cholangiocarcinoma located at middle-low segment of common bile duct：analysis of curative effect

REN Jian-zhuang，ZHANG Kai，LI Teng-fei，DUAN Xu-hua，HUANG Guo-hao，ZHANG Meng-fan，HAN Xin-wei.Department of Interventional Radiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan Province 450052，China

REN Jian-zhuang，E-mail：rjzjrk@126.com

ObjectiveTo discuss the influence of different antitumor treatments on the survival time of patients with obstructive jaundice caused by cholangiocarcinoma located at middle-low segment of common bile duct after receiving PTCD.MethodsDuring the period from Jan.2012 to March 2013，a total of 60 patients with pathologically-proved cholangiocarcinoma located at the middle-low segment of common bile duct were admitted to authors'hospital.According to tumor TNM staging，stageⅡwas seen in 9 cases，stageⅢin 39 cases and stageⅣin 12 cases.Based on the degree of cell differentiation，highly differentiated cancer was observed in 9 cases，moderately differentiated cancer in 37 cases，and poorly differentiated cancer in 14 cases.The 60 patients were enrolled in this study.Drainage tube placement and stent implantation were performed in all patients so as to relieve the symptoms of jaundice.According to the antitumor treatment used，the 60 patients were randomly and equally divided into three groups with 20 patients in each group.Draining procedure with subsequent regular arterial infusion chemotherapy wasemployed in the patients of group A；draining procedure with subsequent particle chain placement in biliary tract was performed in the patients of group B；and draining procedure with subsequent regular arterial infusion chemotherapy together with particle chain placement in biliary tract was carried out in the patients of group C.The results were analyzed using SPSS17.0 statistical software.The death factors of patients were statistically evaluated by using multivariate Cox proportional hazards regression analysis method，P＜0.05 was considered that the difference had statistical significance.ResultsThe median survival periods of group A，B and C were（186.0±36.4）days，（183.0±26.5）days and（252.0±43.6）days respectively.The death factors of cancer patients were analyzed by using multivariate Cox proportional hazards regression analysis method，which indicated that tumor stage was a risk factor for death（HR=8.434，95%CI 3.41-20.090）；the treatment mode was a protection factor of death（HR=0.616，95%CI 0.429-0.884）；while the degree of tumor differentiation was unrelated to death（score test，χ2=0.197，P=0.657＞0.05）.The risk of death in group B was not significantly different from that in group A（HR=1.012，95%CI 0.558-2.179）；while the treatment mode of group C was a protection factor of death（HR=0.334，95%CI 0.148-0.075）.ConclusionThe TNM stage and treatment mode can influence the survival time of patients with cholangiocarcinoma located at the middlelow segment of common bile duct.Therefore，for the treatment of obstructive jaundice caused by cholangiocarcinoma，combination use of regular arterial infusion chemotherapy and particle chain placement in biliary tract should be employed immediately after draining procedure as this therapeutic mode can effectively prolong patient's survival time.（J Intervent Radiol，2015，24：409-413）

cholangiocarcinoma；obstructive jaundice；interventional therapy

R735.8

A

1008-794X（2015）-05-0409-05

2014-09-17）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.05.012

450052鄭州鄭州大學第一附屬醫(yī)院介入科

任建莊E-mail：rjzjrk@126.com