葉偉東，紀(jì)建松，涂建飛，虞作春，楊杰

·腫瘤介入Tumor intervention·

氬氦刀冷凍消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療中晚期肝癌的療效分析

葉偉東，紀(jì)建松，涂建飛，虞作春，楊杰

目的評(píng)價(jià)氬氦刀冷凍消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌的療效。方法回顧性分析66例臨床或病理確診原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方式分為TACE組31例，聯(lián)合組（冷凍消融聯(lián)合TACE）35例，隨訪時(shí)間5～35個(gè)月，通過(guò)評(píng)估完全緩解率、總有效率及生存時(shí)間等方面來(lái)比較2種方法的近、遠(yuǎn)期療效。結(jié)果2組比較，在總有效率、完全緩解率方面，聯(lián)合組均優(yōu)于TACE組（P＜0.05），聯(lián)合組生存期長(zhǎng)于TACE組（P=0.038）。在0.5年、1年、2年總體生存率方面，聯(lián)合組與TACE組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌，冷凍消融聯(lián)合TACE治療能提高患者近期療效并延長(zhǎng)生存期，但確切效果還有待大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

肝腫瘤；冷凍消融；TACE；療效

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。對(duì)于中晚期肝癌，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）后并不能使腫瘤完全壞死，多次TACE術(shù)后原腫瘤血管可能閉塞，難以找到新的血管可以進(jìn)行栓塞，因而總體療效不夠理想。因此臨床必須探索新的治療途徑以提高此類患者的近期及遠(yuǎn)期療效。

氬氦刀靶向冷凍消融治療（targeted cryoablation therapy）作為一種療效確切的腫瘤冷凍消融方法，主要通過(guò)理化效應(yīng)來(lái)破壞肝癌細(xì)胞及其供血血管，引起相應(yīng)的組織壞死［1］。氬氦刀冷凍治療創(chuàng)傷小，療效好，有效率可以達(dá)到90%以上［2-4］。具體的治療途徑可以分為開腹手術(shù)冷凍治療、腹腔鏡下冷凍治療和經(jīng)皮冷凍治療，我科采用經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期的肝癌患者，取得了較好的療效?，F(xiàn)將其與傳統(tǒng)的單純TACE術(shù)作一比較，觀察兩者在治療肝癌患者中是否存在療效差別。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集我院2009年8月至2013年9月診斷為肝癌患者66例資料。其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國(guó)肝癌規(guī)范認(rèn)識(shí)［5］，不能明確者經(jīng)肝臟穿刺病理證實(shí)?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或病理診斷明確的肝癌，初治、復(fù)治患者均可；②分期為巴塞羅那B、C期，單個(gè)病灶直徑或多個(gè)病灶直徑相加≥3 cm；③治療前1周內(nèi)未接受放、化療和分子靶向治療者；④預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑤體力狀況尚好，Karnofsky評(píng)分≥70分；⑥肝功能分級(jí)為Child-Pugh A或B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期或育齡婦女患者；②巴塞羅那分期A、D期除外；③肝功能分級(jí)為Child-Pugh C級(jí)；④血常規(guī)檢查血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L者；⑤急性感染或慢性感染急性期；⑥精神異常或有精神病史且不能自主配合者。

共收集符合上述條件的患者66例，其中男61例，女5例；中位年齡55.8歲；AFP＞400 ng/ml者18例；伴有乙型肝炎者63例；腫瘤最大直徑＞5 cm者28例；瘤灶單發(fā)者48例；肝功能分級(jí)：Child A級(jí)56例，Child B級(jí)10例；門脈侵犯者1例。根據(jù)治療方式不同，將患者分為TACE組（31例）和聯(lián)合組（氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE）（35例）。

1.2方法

1.2.1分組情況將66例肝癌患者分成TACE組（31例）和聯(lián)合組（35例）。

1.2.2手術(shù)方式TACE組患者僅行化療栓塞術(shù)；聯(lián)合組患者采用先TACE，后氬氦刀冷凍消融治療的方式進(jìn)行。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并在其監(jiān)督下予以實(shí)施，所有患者在術(shù)前均簽署實(shí)驗(yàn)知情同意書及手術(shù)知情同意書。

1.2.3TACE術(shù)采用改良Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，首先選擇腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影，了解腫瘤血供情況。隨后常規(guī)采用微導(dǎo)管超選到腫瘤供血?jiǎng)用}，將藥物FUDR（750～1 000 mg），奧沙利鉑（100～150 mg），吡柔比星（10～20 mg）經(jīng)過(guò)導(dǎo)管緩慢注入，隨后用吡柔比星10～20 mg與超液態(tài)碘化油10～20 ml混合，充分乳化成混懸液，在DSA透視監(jiān)視下對(duì)供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，部分血供豐富者加用350～560 μm明膠海綿顆粒（杭州艾力康公司）栓塞，間隔4～6周后再次行TACE術(shù)。

1.2.4經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融術(shù)CT引導(dǎo)下治療，制定消融計(jì)劃。消融治療患者所有患者均采用利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉部分加強(qiáng)化麻醉。按手術(shù)需要擺體位，結(jié)合腫瘤大小選擇不同規(guī)格冷凍消融刀，可以單刀或數(shù)刀組合。術(shù)前CT掃描確定進(jìn)針點(diǎn)及進(jìn)針?lè)较?。常?guī)消毒鋪巾。于預(yù)定穿刺點(diǎn)切開一皮膚，冷凍消融刀穿刺到腫瘤預(yù)定部位后。開啟冷凍主機(jī)，首先引入氬氣冷媒，刀尖區(qū)域內(nèi)降至-140℃以下，根據(jù)病灶大小確定冷凍消融的持續(xù)時(shí)間，一般持續(xù)10～15 min，隨后CT掃描監(jiān)測(cè)，理想的冰球范圍應(yīng)超過(guò)腫瘤邊緣。然后關(guān)閉氬氣并引入氦氣熱媒，持續(xù)復(fù)溫至20℃～30℃，重復(fù)以上冷-熱循環(huán)。結(jié)束復(fù)溫操作后，拔除氬氦刀，局部包扎，術(shù)后常規(guī)予止血、心電監(jiān)護(hù)及對(duì)癥支持治療。

1.2.5療效評(píng)估首先評(píng)價(jià)兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、瘤灶數(shù)臨床、AFP、Child分級(jí)、血常規(guī)、肝功能等基線水平有無(wú)差別，并進(jìn)一步明確其對(duì)最終療效的影響。術(shù)后4周復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT或MRI，并按照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［6］對(duì)患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（SD）、進(jìn)展（PD）。最后是對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的評(píng)估：每2～3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，了解病灶復(fù)發(fā)情況，直至患者死亡或者病灶進(jìn)展，若患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展則再次給予介入微創(chuàng)治療（隨訪時(shí)間5～35個(gè)月，中位隨訪期為23個(gè)月），并記錄每例患者的總生存期（從患者納入研究至死亡時(shí)間）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩樣本均數(shù)比較時(shí)，若符合正態(tài)分布且方差齊性，則采用t檢驗(yàn)，否則用非參數(shù)檢驗(yàn)；率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并利用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)總體生存差異作出比較。以上檢驗(yàn)中，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基線比較

對(duì)TACE組和聯(lián)合組患者的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)前兩組患者在年齡、性別、乙型肝炎伴隨情況、腫瘤直徑、瘤灶數(shù)、Child-Pugh分級(jí)、AFP含量、門脈侵犯情況、KPS評(píng)分、血常規(guī)、肝功能等基線水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1　TACE組和聯(lián)合組患者一般臨床資料基線比較

2.2近期療效

術(shù)后4周，利用完全緩解率、總有效率（CR+ PR）和進(jìn)展率對(duì)2組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估。聯(lián)合組為68.6%、77.1%、11.4%，TACE組為29.0%、48.4%、41.9%，經(jīng)比較，聯(lián)合組的CR和總有效率療效均明顯高于TACE組（P＜0.05），聯(lián)合組的進(jìn)展率明顯低于TACE組（P＜0.05）。（見表2）

2.3遠(yuǎn)期療效

對(duì)納入的患者進(jìn)行為期5～35個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月。結(jié)果顯示聯(lián)合組中位生存時(shí)間為31個(gè)月（95%CI：1.645～1.955），TACE組中位生存時(shí)間為24個(gè)月（95%CI：1.369～1.622），2組的生存曲線比較如圖1所示，聯(lián)合組生存期明顯長(zhǎng)于TACE組（P=0.038）。在半年、1年、2年生存率方面，聯(lián)合組雖然均較TACE組高，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表2　聯(lián)合組與TACE組近期療效分析例

圖1　聯(lián)合組與TACE組生存曲線比較

表3　聯(lián)合組與TACE組生存率分析

3　討論

肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。TACE是目前不能手術(shù)原發(fā)性肝癌患者最重要和首選的治療手段［7］，然而近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)單純TACE治療肝癌的完全壞死率較低，長(zhǎng)期療效有限，且反復(fù)多次的TACE治療可加重患者的肝功能障礙，制約了TACE在肝癌中的應(yīng)用。氬氦刀治療是20世紀(jì)90年代末興起的一種新型微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，主要機(jī)制是冷凍后細(xì)胞內(nèi)冰晶的物理?yè)p傷，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆的壞死。此外，冷凍治療還可以通過(guò)正向免疫調(diào)節(jié)作用來(lái)治療腫瘤［8］。TACE聯(lián)合氬氦刀可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，TACE大大減少了肝臟腫瘤的血供，使腫瘤內(nèi)多處小血管閉塞，減少了腫瘤內(nèi)部的熱池效應(yīng)，提高了冷凍治療區(qū)的冷凍效應(yīng)，使靶區(qū)溫度更容易降低至完全殺死腫瘤，同時(shí)也減少了出血的風(fēng)險(xiǎn)，而氬氦刀冷凍治療殺死腫瘤細(xì)胞及其供血血管，2種方式理論上可到達(dá)較好的治療效果。

根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［9］（后稱“規(guī)范”）中消融治療的適應(yīng)證和禁忌證，我們制定了相應(yīng)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以篩選合適的患者。采用先行TACE，再對(duì)碘油缺失區(qū)行氬氦刀治療的方式可以有效擴(kuò)大冷凍治療指征，同時(shí)TACE因阻止了病灶血供可相應(yīng)減少行冷凍術(shù)時(shí)通道出血的發(fā)生概率［10］。黃斌等［11］曾試探性先行氬氦刀冷凍消融治療，再TACE的方式治療腫塊≥5 cm的肝癌患者，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)在緩解癥狀和延長(zhǎng)生存率等方面較單純氬氮刀冷凍消融治療無(wú)明顯差異，而當(dāng)2種方式先后順序改變后，聯(lián)合組1、2、3年生存率分別為74.5%、68.4%和40.7%。平均生存期21個(gè)月，而對(duì)照組1、2、3年生存率為52.5%、44.1%和28.1%，平均生存期13個(gè)月，提示先TACE，后氬氦刀冷凍消融方式是治療巨塊型肝細(xì)胞癌是一種有效的聯(lián)合治療方法。因此，本文最終采用了先TACE，在氬氙刀的組合方式與單純氬氦刀治療方式來(lái)進(jìn)行比較。

本研究結(jié)果顯示，在近期療效上，聯(lián)合組在總有效率、完全緩解率和進(jìn)展率方面均明顯優(yōu)于TACE組（P＜0.05），在遠(yuǎn)期療效上，聯(lián)合組生存期長(zhǎng)于TACE組（P=0.038）。在總體生存率方面，聯(lián)合組與TACE組相比，雖無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均較TACE組高。這表明對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌，TACE聯(lián)合冷凍消融治療能提高患者近期療效并延長(zhǎng)生存期。這個(gè)結(jié)果與目前眾多文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果是一致的［12-14］。

本研究的主要不足之處在于，首先，樣本量偏小，有關(guān)評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)隨訪不全面，導(dǎo)致分析存在偏倚。其次，本研究為回顧性資料分析，可能對(duì)最后的結(jié)果會(huì)造成一定的不均衡性；此外，本組資料尚缺乏長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，患者最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間為35個(gè)月，如果有3年、5年的隨訪周期，會(huì)使得數(shù)據(jù)更全面；最后，本研究在比較2組間療效差異時(shí)未發(fā)現(xiàn)潛在的混淆因素，今后的研究可以增加更多的因素進(jìn)行研究，如既往疾病、吸煙、飲酒情況等，從而得出更可靠的結(jié)論?？傊?，對(duì)聯(lián)合治療的確切效果和長(zhǎng)期療效，還有待進(jìn)一步開展大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

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Argon-helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma：analysis of therapeutic effectiveness

YE Wei-dong，JI Jian-song，TU Jian-fei，YU Zuo-chun，YANG Jie.Department of Infectious Diseases，Lishui Municipal Central Hospital，Zhejiang University，Lishui，Zhejiang Province 323000，China

JI Jian-song，E-mail：jjstcty@sian.com

ObjectiveTo evaluate argon-helium cryoablation combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in treating advanced hepatocellular carcinoma（HCC）.MethodsThe clinical data of 66 patients with pathologically-proved HCC were retrospectively analyzed.Based on the therapeutic scheme the patients were divided into TACE group（n=31）and combination group（TACE+argon-helium cryoablation，n=35）.All the patients were followed up for 5-35 months.The complete remission rate，total effective rate and survival time were evaluated.The short-term and the long-term effectiveness were compared between the two groups.ResultsBoth the complete remission rate and total effective rate of the combination group were significantly higher than those of TACE group（P＜0.05）.The median survival time of the combination group was significantly longer than that of TACE group（P=0.038）.The half-year，one-year and 2-year overall survival rates of the combination group were higher than those of TACE group，although the differences were not statistically significant（P＞0.05）.ConclusionFor the treatment of advanced hepatocellular carcinoma，argon-helium cryoablation combined with TACE can improve the short-term effect and prolong the progressionfree survival time，although its exact effectiveness still needs to be confirmed by large sample，multi-central and randomized controlled studies.（J Intervent Radiol，2015，24：392-395）

hepatic neoplasm；cryoablation；transcatheter arterial chemoembolization；therapeutic effect

R735.7

A

1008-794X（2015）-05-0392-04

2014-08-15）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.05.007

浙江省科技廳重大科技專項(xiàng)（2013C03010）、浙江省衛(wèi)生廳項(xiàng)目（2010KYB137）、浙江省衛(wèi)生廳項(xiàng)目（2010KYA192）、麗水市科技局項(xiàng)目（2012JYZB20）

323000麗水浙江大學(xué)麗水醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院、麗水市中心醫(yī)院感染科（葉偉東、虞作春、楊杰），放射科（紀(jì)建松、涂建飛）

紀(jì)建松E-mail：jjstcty@sian.com